26 счет: закрытие счета и типовые проводки 2019

Есть потребность?
Получите лучшую цену

Как небольшие цифры переписи могут определить долю власти в Конгрессе: NPR

Демограф штата Миннесота Сьюзан Брауэр (в центре) гуляет с Дином Голдбергом в синем плаще и черной маске в образе «переписчика» во время ярмарки штата Миннесота 2019 года в Сент-Луисе.Пол, Миннесота, чтобы побудить жителей участвовать в общенациональном подсчете голосов. Виктор Торстенсон / Административный департамент Миннесоты скрыть подпись

Демограф штата Миннесота, Сьюзан Брауэр (в центре), идет с Дином Голдбергом в синем плаще и черной маске как «специалист по переписи населения» на Ярмарке штата Миннесота 2019 года в Санкт-Петербурге.Пол, Миннесота, чтобы побудить жителей участвовать в общенациональном подсчете голосов.

На этой неделе демограф штата Миннесота наконец получил цифры, которых она ждала годами.

«Я не ожидала, что буду так нервничать, как в конце концов, поскольку они обнародовали эти цифры», — говорит Сьюзан Брауэр, которая была среди тех, кто был прикован к прямой трансляции Бюро переписи населения о первом наборе результатов переписи 2020 года, которые определяют, сколько места в Конгрессе и голоса в Коллегии выборщиков каждый штат получит в течение следующего десятилетия.

Тексты и электронные письма начали поступать в телефон Брауэра вскоре после того, как бюро подтвердило, что Миннесота сохранит восемь мест, которые она в настоящее время занимает в Палате представителей США.

И после некоторых вычислений Брауэр обнаружил, что этого почти не произошло.

«Мы обнаружили, что если бы в Миннесоте было на 26 жителей меньше, мы бы потеряли этот восьмой избирательный округ», — говорит Брауэр. «Я знал, что это будет очень плотно, но я просто не думал, что это может произойти так близко.«

Одно небольшое изменение в числах переписи населения штата может иметь большое значение в рейтинговой системе, принятой Конгрессом после подсчета 1940 года для определения доли каждого штата в 435 мест в Палате представителей США. Вот четыре наименьших числа дополнительных резидентов, которые штатам потребовались бы, чтобы подняться выше порогового значения после того, как последнее место было назначено, и получить дополнительное место:

89: Нью-Йорк, перепись 2020 года
231: Орегон, перепись 1970 года
856: Юта, перепись 2000 года
5692: Мичиган, перепись 1940 года

Два для учебников истории переписи

Фактически, 26 человек были ближайшим отрывом, обеспечившим место в Конгрессе для штата с тех пор, как Конгресс утвердил, после общенационального подсчета голосов 1940 года, текущую формулу для превращения чисел переписи в метод для перераспределение 435 мест для голосующих членов Палаты.

Каждый штат получает по крайней мере одно место, а остальные назначаются одно за другим в соответствии с приоритетным рейтингом штатов, который учитывается при последнем подсчете населения.

«Я говорю людям, что это не только то, чем оказывается наше население, но и зависит от численности населения любого другого штата», — говорит Брауэр, объясняя, как работает этот метод равных пропорций. «Не существует какой-либо одной цели или порога численности населения, который мы пытаемся достичь. Это действительно зависит от того, в каком положении мы находимся по сравнению с населением других штатов.«

По результатам переписи населения 2020 года Нью-Йорк упал в рейтинге прямо ниже Миннесоты, что сделало его одним из семи штатов, потерявших место.

Но этого бы не произошло, если бы в подсчет Нью-Йорка было еще 89 жителей, новый рекорд по наименьшему количеству дополнительных жителей, которое потребовалось бы штату при переписи населения, чтобы получить последнее назначенное место в Палате представителей.

Потрясающий результат вызвал скептицизм у губернатора Нью-Йорка.

«Думаю, это было с точностью до 89? Нет», — сказал губернатор Эндрю Куомо на пресс-конференции в Джонсон-Сити, штат Нью-Йорк, на следующий день после публикации результатов переписи. «И мы рассматриваем юридические варианты, потому что, когда вы говорите о 89, я имею в виду, что это может быть небольшая ошибка при подсчете, не так ли?»

«Очень мало», что мы знаем о точности подсчета

Нью-Йорк не будет первым штатом в истории, который подаст иск по поводу перераспределения мест в Палате представителей.Спустя десятилетия он стал популярным вариантом для некоторых государств, потерявших политическое влияние после подсчета голосов.

Но может пройти некоторое время, прежде чем мы увидим какое-либо судебное решение. Бюро еще несколько месяцев до того, чтобы опубликовать более подробные данные во втором наборе результатов переписи 2020 года, которые ожидаются к 16 августа и, по словам экспертов по переписи, расскажут больше о том, насколько успешным оказался подсчет. Ожидается, что Американская статистическая ассоциация выпустит независимый анализ цифр в июне, а начиная с декабря бюро публикует свои оценки занижения и переучета.

Исполняющий обязанности директора Бюро переписи населения Рон Джармин признал, что «ни одна перепись не идеальна», но профессиональные чиновники бюро уверены, что цифры соответствуют их «высоким стандартам качества данных».

«В противном случае мы не стали бы их передавать вам», — сказал Ярмин во время виртуального объявления крупнейшего статистического агентства правительства США.

За пределами бюро некоторые наблюдатели переписи пока придерживаются своего мнения.

«На данный момент мы действительно очень мало знаем о точности общего подсчета», — говорит Артуро Варгас, генеральный директор Образовательного фонда Национальной ассоциации латиноамериканских избранных и назначенных должностных лиц, который работал в одном из комитетов бюро за пределами страны. советники. «То, что Бюро переписи населения пропустило 89 человек, могло быть ошибкой, и, с другой стороны, были некоторые оценки, которые предполагают, что Бюро переписи населения штата Нью-Йорк подсчитало больше людей, чем ожидалось.

Тем не менее, добавляет он, бюро десятилетие за десятилетием боролось с полным и точным подсчетом цветных людей, людей с низкими доходами и иммигрантов.

«Все эти группы населения исторически недооценивались по сравнению с населением белых. , более состоятельные и образованные », — говорит Варгас.

Пять рук и один палец

Прошлогодняя перепись населения была одним из самых сложных в стране.Бюро подсчитало людей, живущих в США, собирая ответы в Интернете, по телефону и с помощью бумажных документов. Дверные молотки пытались провести личные интервью с неотзывчивыми домохозяйствами и иногда полагались на то, что знали их соседи или домовладельцы, чтобы их подсчитать. Бюро также расширило использование государственных документов, чтобы помочь завершить подсчет.

Вызовы, вызванные пандемией коронавируса, плюс неудавшаяся попытка администрации Трампа поднять вопрос о гражданстве и принятое в последний момент решение прекратить подсчет, усугубили озабоченность по поводу цифр, которые бюро отложило обнародование в целях повышения качества. чеки.

«На данный момент мы действительно ничего не можем сделать, чтобы изменить цифры для распределения или даже изменить цифры для перераспределения. Все, что нам нужно сделать, это тщательно изучить будущие оценки переписи», — говорит Варгас, добавляя, что Еще не рано начинать подготовку к переписи 2030 года.

Забегая вперед к следующему подсчету, Брауэр, демограф штата, говорит, что она думает о том, как продолжать стимулировать участие в Миннесоте, где в прошлом году был самый высокий уровень самоответа среди всех штатов.

Чтобы попытаться мотивировать других, Брауэр повторял маржу штата, которая спасла его от потери места в Палате представителей после подсчета голосов в 2010 году.

«Раньше мы говорили« чуть более 8000 », — говорит Брауэр. «Теперь мы будем почти рассчитывать на свои руки».

Это пять рук и один палец, если быть точным, для 26 миннесотцев, которые в переписи 2020 года сыграли решающую роль.

Унаследованная тромбоцитопения: когда низкое количество тромбоцитов не означает ИТП | Кровь

Тромбоциты — это маленькие (1-3 мкм) безъядерные клетки, которые прикрепляются к поврежденным кровеносным сосудам и влияют на первичный гемостаз.Тромбоциты выделяются зрелыми мегакариоцитами (МК) и циркулируют в крови со средней продолжительностью жизни 9 дней. У взрослых ежедневно вырабатывается около 150 миллиардов новых тромбоцитов. Хотя «нормальный» диапазон (150 000–400 000 / мкл) довольно широк, количество тромбоцитов у человека поддерживается в гораздо более узком диапазоне. ^1,2 Это требует постоянного баланса тромбопоэза со старением и потреблением тромбоцитов. Гемопоэтический фактор роста, тромбопоэтин (ТПО), является основным регулятором роста МК и числа тромбоцитов. ³ В отличие от эритропоэтина (ЭПО), который транскрипционно активируется в ответ на гипоксию, ТПО продуцируется в основном в печени с конститутивной скоростью. ^4,5 Уровень ТПО в плазме регулируется посредством адсорбции и интернализации клетками, которые экспрессируют рецептор ТПО, Mpl. ⁶ Таким образом, когда количество тромбоцитов и МК уменьшается, из плазмы удаляется меньше ТПО и уровень ТПО повышается. И наоборот, когда количество тромбоцитов и МК увеличивается, из плазмы выводится больше ТПО, и уровень падает.

Тромбопоэз можно изобразить как дискретные шаги в континууме, в котором незафиксированные стволовые клетки становятся специализированными МК, продуцирующими тромбоциты (Рис. 1). Во-первых, плюрипотентная гемопоэтическая стволовая клетка подвергается «фиксации» посредством стохастической или направленной индукции мегакариоцитарных факторов транскрипции, таких как GATA-1, FOG-1, FLI-1. ⁷ Во-вторых, коммитированный мегакариобласт становится клеткой-предшественником, способной к конечному числу клеточных делений.В надлежащих условиях культивирования единицы, образующие взрыв мегакариоцитов (BFU-MK, менее зрелые) и образующие мегакариоциты колониеобразующие единицы (CFU-MK, более зрелые), могут давать образование большим или маленьким колониям MK, соответственно. В-третьих, CFU-MK теряют способность делиться и начинают процесс эндоредупликации, что приводит к полиплоидизации и увеличению клеток. Наконец, незрелый МК завершает свою терминальную дифференцировку в зрелый МК с сильно полиплоидным ядром (> 16N), увеличенным размером, обширными внутриклеточными органеллами для функции тромбоцитов и мембранными структурами для выделения тромбоцитов (например, демаркационные мембраны и протромбоцитарные процессы).

Рисунок 1.

Тромбопоэз. На этом рисунке изображены основные стадии развития мегакариоцитов (МК) от плюрипотентной стволовой клетки до полностью дифференцированной полиплоидной клетки, выделяющей тромбоциты.

Рисунок 1.

Тромбопоэз. На этом рисунке изображены основные стадии развития мегакариоцитов (МК) от плюрипотентной стволовой клетки до полностью дифференцированной полиплоидной клетки, выделяющей тромбоциты.

Большое количество генов участвует в дифференцировке МК и последующем отщеплении тромбоцитов, начиная от факторов транскрипции, цитокинов, рецепторов клеточной поверхности и сигнальных молекул до белков цитоскелета, молекулярных моторов и регуляторов клеточного цикла. Мутации в любом из этих генов потенциально могут вызвать тромбоцитопению из-за снижения выработки или сокращения продолжительности жизни тромбоцитов.Кроме того, фенотип может варьироваться в зависимости от природы и местоположения генетического поражения в отдельном гене (например, сдвиг рамки считывания, точечная мутация, делеция, мутация критической и некритической аминокислоты) и роли, которую кодирующий белок играет в других тканях. . Несмотря на обширный список врожденных тромбоцитопений, обсуждаемых в этом обзоре, вероятно, что еще предстоит идентифицировать многие другие редкие состояния. По мере описания новых причин наследственной тромбоцитопении раскрывается молекулярная регуляция тромбопоэза.

Человек любого возраста с впервые диагностированной тромбоцитопенией с большей вероятностью будет иметь приобретенное заболевание, а не наследственную генетическую мутацию в качестве основной этиологии. Множество причин приобретенной тромбоцитопении включают аутоиммунные заболевания, повышенное потребление тромбоцитов, спленомегалию, подавление костного мозга (инфекционное или лекарственное) и недостаточность костного мозга (Таблица 1). В зависимости от возраста пациента, наиболее частые причины приобретенной тромбоцитопении будут варьироваться, отражая преобладающие заболевания для каждого возрастного диапазона.У новорожденных подавление костного мозга из-за инфекции, неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ) и пассивный перенос антител от матери с иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) являются наиболее вероятными причинами тромбоцитопении. ¹⁴ В детстве наиболее распространены ИТП и острая вирусная инфекция. Для взрослых дифференциальный диагноз довольно широк, отражая возросшее разнообразие и распространенность хронических заболеваний и злокачественных новообразований.

Причины приобретенного тромбоцитопении

Двумя важными клиническими характеристиками для распознавания синдромов наследственной тромбоцитопении являются возраст проявления и хроничность / продолжительность симптомов.В случае тяжелой тромбоцитопении или серьезной дисфункции тромбоцитов тромбоцитопения обычно распознается в перинатальном периоде или к тому времени, когда ребенок начинает ползать и ходить. Более легкие нарушения отмечаются спорадически на протяжении всей жизни во время гемостатического стресса (например, начало менструации, хирургическое вмешательство / травма, роды). Однако большая группа людей с наследственной тромбоцитопенией может никогда не иметь клинически значимого кровотечения и будет выявлена ​​во время обычных анализов крови с легкой / умеренной тромбоцитопенией (например,> 20 000 / мкл).Хотя начало для этой последней группы может показаться острым, важно получить предыдущие клинические анализы, спросить, есть ли в субъективном анамнезе легкие синяки, продолжительные кровотечения или петехии, и тщательно собрать семейный анамнез (Таблица 2) . Тщательный обзор систем может выявить сопутствующие состояния, которые помогают поместить тромбоцитопению в определенный клинический синдром или дать объяснение вторичной тромбоцитопении. Поскольку многие врожденные тромбоцитопении имеют распознаваемые изменения в морфологии тромбоцитов, всем пациентам с недавно выявленной тромбоцитопенией следует проводить тщательное исследование мазка периферической крови.Распознавание гигантских тромбоцитов или микротромбоцитов помогает сузить диагностические возможности (Таблица 3; Рисунок 2). Кроме того, как очень большие, так и очень маленькие тромбоциты могут быть занижены автоматическими счетчиками клеток из-за заданного размера частиц. Присутствие аномальных гранул тромбоцитов, включений нейтрофилов (например, тельцов Дёле), эритроидных «слезоточивых клеток» и волосатоклеточного лейкоза — вот несколько важных результатов, которые предоставляют ценную диагностическую информацию.

Оценка «впервые возникшей» тромбоцитопении

Унаследованные тромбоцитопении, классифицированные по размеру тромбоцитов

Рисунок 2.

Тромбоциты периферической крови. (A) Мазок нормальной крови. (B) Макротромбоциты. Изображенный тромбоцит (стрелка) больше среднего эритроцита. (C) Микротромбоциты (стрелки) типичны для тех, которые наблюдаются при синдроме Вискотта-Олдрича или Х-связанной тромбоцитопении. (D) Дёле-подобные тельца в цитоплазме нейтрофилов (стрелки) видны в аномалии Мэй-Хегглина. Все микрофотографии, первоначально сделанные при увеличении × 100 (окраска Райта-Гимзы).

Рисунок 2.

Тромбоциты периферической крови. (A) Мазок нормальной крови. (B) Макротромбоциты. Изображенный тромбоцит (стрелка) больше среднего эритроцита. (C) Микротромбоциты (стрелки) типичны для тех, которые наблюдаются при синдроме Вискотта-Олдрича или Х-связанной тромбоцитопении. (D) Дёле-подобные тельца в цитоплазме нейтрофилов (стрелки) видны в аномалии Мэй-Хегглина. Все микрофотографии, первоначально сделанные при увеличении × 100 (окраска Райта-Гимзы).

MYH9 -связанные синдромы тромбоцитопении. Синдромы в этой категории включают аномалию Мэй-Хегглина (онлайн-менделевское наследование в человеке [OMIM] 155100), синдром Фехтнера (OMIM 153640), синдром Себастьяна (OMIM 605294), синдром Эпштейна (OMIM 153650). Семейная тромбоцитопения с включениями лейкоцитов (аномалия Мея-Хегглина) клинически распознается с 1909 г. Однако эти включения типа Дёле присутствуют хронически, не только во время инфекции или воспаления, и часто бывают крупнее и заметнее, чем типичные тельца Дёле.Тромбоцитопения обычно бывает легкой или средней степени тяжести, тромбоциты увеличиваются в размерах, часто в мазке периферической крови обнаруживаются гигантские тромбоциты. Автоматические счетчики могут недооценивать истинное количество тромбоцитов из-за ограничения заранее установленного размера.

Было определено несколько вариантов аутосомно-доминантной макротромбоцитопении на основе наличия или отсутствия нейтрофильных включений (например, тел Дёле) и наличия или отсутствия связанных аномалий, подобных синдрому Альпорта (например, нефрита, нейросенсорной тугоухости и катаракты). ), как показано в таблице 6.Эти расстройства (синдромы Фехтнера, Себастьяна и Эпштейна) имеют степень легкой макротромбоцитопении, аналогичную аномалии Мэй-Хегглина. Клиническое различие между этими расстройствами оказалось трудным, и нефрит и потеря слуха могут проявляться по-разному в одной семье или у одного человека в разном возрасте. ¹⁶ Кровотечение у пораженных людей имеет тенденцию слегка увеличиваться, что отражает почти нормальную совокупную массу тромбоцитов и в значительной степени сохраненную функцию тромбоцитов.

Этиология. Ген, мутировавший во всех 4 из этих аутосомно-доминантных макротромбоцитопений, был картирован в одной и той же области, хромосоме 22q12-13, и недавно был идентифицирован как MYH9 , кодирующий немышечную тяжелую цепь миозина IIA (NMMHC-IIA). ^17,18 Кроме того, мутации MYH9 были идентифицированы как вероятная причина формы аутосомно-доминантной несиндромальной сенсоневральной глухоты (DFNA17; OMIM 603622). Цитоплазматические включения в нейтрофилах состоят в основном из мутантного белка NMMHC-IIA, который, по-видимому, является важным сократительным белком цитоскелета в гемопоэтических клетках.Макротромбоциты, вероятно, образуются в результате дефектного цитоплазматического блеббинга зрелых МК. Вероятно, что вскоре будет обнаружена корреляция между специфическими мутациями MYH9 и выраженным фенотипом. Однако другие генетические факторы и факторы окружающей среды могут влиять на клинические проявления.

Диагностика / терапия. Макротромбоцитопения часто обнаруживается при обычном обследовании бессимптомного человека.В этом случае важно исследовать мазок периферической крови на предмет нейтрофильных включений и гигантских тромбоцитов. Идентификация точной мутации в MYH9 является активной задачей нескольких исследователей и в конечном итоге предоставит важную информацию о структуре и функции белка. Как правило, у пораженных людей с мутациями MYH9 отсутствуют опасные для жизни кровотечения. Пострадавшие семьи должны быть проинформированы о своем диагнозе, чтобы избегать ненужных лекарств и потенциально опасных методов лечения предполагаемой ИТП.Переливание тромбоцитов должно быть эффективным при кровотечении, вызванном травмой или хирургическим вмешательством. Нет никаких известных средств профилактики или лечения негематопоэтических последствий этих нарушений.

Средиземноморская макротромбоцитопения (OMIM 153670). В Южной Европе описана относительно распространенная и легкая форма макротромбоцитопении. ¹⁹ Из-за отсутствия значительного кровотечения или синяков пораженные люди обычно выявляются случайно во время обычного анализа крови (диапазон 70 000–150 000 тромбоцитов / мкл).Как и при тромбоцитопении, вызванной мутациями гена MYH9 , это заболевание связано с большим размером тромбоцитов и в значительной степени сохраненной функцией тромбоцитов, но степень тромбоцитопении менее тяжелая. ²⁰

Этиология. Анализ сцепления в нескольких семьях локализовал мутацию гена в коротком плече хромосомы 17, а проточная цитометрия продемонстрировала нарушение экспрессии комплекса GPIb / IX / V (например, рецептора фактора фон Виллебранда) у большого процента пораженных лиц. ²⁰ Секвенирование гена GPIBA выявило мутацию GP1bα (Ala156Val), присущую 10 из 12 изученных родословных. ²⁰ Эти данные демонстрируют, что для большинства семей со средиземноморской тромбоцитопенией генотип и фенотип эквивалентны таковым у носителя синдрома Бернара Сулье (см. «Аутосомно-рецессивные тромбоцитопении»).

Особые состояния: велокардиофациальный синдром (OMIM 192430) и синдром ДиДжорджи (OMIM 188400). Пациенты с велокардиофациальным синдромом (VCF) и синдромом ДиДжорджи, отмеченными сердечными аномалиями, недостаточностью паращитовидных желез и тимуса, когнитивными нарушениями / обучением и дисморфологией лица (только VCF), имеют делеции в хромосоме 22q11 человека и вместе именуются аббревиатурой « CATCh32 ”(сердечная патология, дефицит Т-клеток, волчья пасть, гипокальциемия из-за делеции Chr 22 ). У больных часто отмечается легкая тромбоцитопения, не вызывающая значительного кровотечения.По-видимому, нарушение тромбоцитов происходит из-за делеции смежного гена GP1BB в удаленном локусе Chr22q11. ²¹ Это состояние аналогично средиземноморской тромбоцитопении, затрагивая другой из 4 генов, которые вместе кодируют рецептор фактора фон Виллебранда в тромбоцитах ( GP1BA, GP1BB, GP5 и GP9 ). Возможно, что мутации в одном или обоих из двух других генов будут идентифицированы, вызывая аналогичные нарушения (например, GP9 и GP5 ).

Терапия. Лица со средиземноморской тромбоцитопенией и CATCh32 не нуждаются в терапии их легкой макротромбоцитопении. Важно распознать это состояние, чтобы избежать ненужного лечения. Кроме того, супружеские пары, которые являются носителями мутации синдрома Бернара-Сулье (BSS), должны получить генетическую консультацию относительно риска рождения ребенка с BSS.

Семейное заболевание тромбоцитов с ассоциированным миелоидным злокачественным новообразованием (OMIM: 601399 FPDMM). В 1996 г. сообщалось о большом родстве с аутосомно-доминантной тромбоцитопенией и поразительной предрасположенностью к гематологическим злокачественным новообразованиям. ²² В этой семье степень тромбоцитопении была от легкой до умеренной, а тромбоциты имели нормальный размер и внешний вид. Однако время кровотечения было увеличено, и в исследованиях агрегации наблюдался аспирин-подобный дефект. ²² Анализ сцепления сузил пораженный ген до интервала на хромосоме 21q22.1-22.2 человека. ²²

Этиология. Аномальный ген был идентифицирован как AML1 , также известный как CBFA2 и RUNX1 . ²³ FPDMM теперь ассоциирован либо с делецией единственного аллеля (например, гаплонедостаточностью), либо с точечными мутациями AML1 , которые отменяют связывание ДНК с доменом runt. ^23,24 Данные свидетельствуют о том, что мутированные формы AML-1, которые могут гетеродимеризоваться с PEBP2β / CBFβ доминантно-отрицательным образом, имеют более высокий уровень гематологических злокачественных новообразований, чем делеция гена. ²⁴ Подтверждая его роль в гематопоэзе, нарушение гена cbfa2 у мышей вызвало нарушение дефинитивного гематопоэза и летальное кровотечение в течение эмбриональных дней с 11,5 до 12,5. ²⁵ Интересно, что гемизиготная делеция одного аллеля cbfa2 привела к уменьшению количества эритроидных и миелоидных колоний (КОЕ-МК и количество тромбоцитов не сообщалось). ²⁵ Подавление runx1 у рыбок данио приводит к нарушению кроветворения, а также ангиогенеза, что предполагает критическую роль гена в гемангиобласте. ²⁶ Непонятно, почему у людей гетерозиготная потеря функции AML1 как фактора транскрипции и опухолевого супрессора во время гематопоэза должна приводить к фенотипу, который в первую очередь является тромбоцитопенией.

Особые обстоятельства: трансплантация родственных стволовых клеток при FPDMM. Из-за высокой заболеваемости миелоидным лейкозом в относительно молодом возрасте (<60 лет) вполне вероятно, что многим больным в конечном итоге предстоит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.Если врач не осведомлен о потенциале FPDMM, легкую тромбоцитопению у HLA-совместимого брата можно не заметить. Уже был зарегистрирован по крайней мере один случай трансплантата от брата или сестры, в котором и у донора, и у реципиента впоследствии развился лейкоз донорского происхождения. ²⁷ Если мутация AML1 была выявлена ​​у пациента с FDP / AML, то потенциальных доноров-братьев или сестер следует обследовать на наличие этой мутации, даже если количество тромбоцитов в норме.

Аутосомно-доминантная тромбоцитопения со сцеплением с хромосомой 10 человека (OMIM 188000, THC2). Была описана новая аутосомно-доминантная тромбоцитопения с генетической связью с коротким плечом хромосомы 10, 10p11-12. ^28,29 Хотя у пораженных людей наблюдается тромбоцитопения от легкой до умеренной, остаточные тромбоциты имеют нормальный размер, морфологию и функцию, как на основании истории болезни, так и данных агрегации in vitro (J.G.D., неопубликованные данные, июль 2002 г.). Симптомы легкого кровотечения обычно ограничиваются легкими синяками, петехиями и усиленным кровотечением во время гемостатического стресса (например, хирургия, роды).МК присутствуют в костном мозге, но имеют небольшие размеры и гиполобулированные ядра. Однако анализы образования колоний показывают, что количество предшественников МК увеличивается. ²⁹

Ген, мутировавший в этом состоянии, окончательно не идентифицирован. Недавний отчет нашей лаборатории идентифицировал новую предполагаемую киназу, FLJ14813 , в качестве гена-кандидата, мутировавшего при этом заболевании. ³⁰ Исследования продолжаются, чтобы определить роль, которую играет этот ген в нормальном и патологическом развитии МК.Естественное течение этого заболевания предполагает, что серьезное кровотечение встречается редко и прогрессирование до миелоидного злокачественного новообразования маловероятно. Поэтому важно распознать заболевание, чтобы избежать ненужного лечения. Понимание молекулярного дефекта, ответственного за это нарушение, позволит выяснить важные события, которые происходят во время терминальной дифференцировки МК.

Тромбоцитопения Пари-Труссо (OMIM 188025). Аутосомно-доминантная макротромбоцитопения была связана с делецией дистальной части хромосомы 11,11q23-24, области, которая также удаляется при синдроме Якобсена (OMIM 147791). ^31,32 Тромбоциты при этом заболевании больше, чем обычно, и характеризуются гигантскими α-гранулами (диаметром 1-2 мкм), которые кажутся красными при окрашивании по Гимзе. В костном мозге наблюдается увеличение МК с преобладанием незрелых микро-МК. Похоже, что лизис созревающих МК происходит спонтанно в результате генетического дефекта.

Мутация гена фактора транскрипции семейства Ets, FLI1 , была вовлечена как потенциальная причина тромбоцитопении Пари-Труссо из-за сходства в аномалиях МК у эмбрионов мыши, у которых fli1 были генетически удалены (например, незрелые МК). с гиполобулированным ядром, аномальным синтезом α-гранул и умеренно повышенным количеством небольших колоний КОЕ-МК). ^33,34 Кроме того, ген FLI1 был картирован в хромосоме 11q24 человека, области, удаленной при тромбоцитопении Пари-Труссо, а также при синдроме Якобсена (OMIM 147791). Возможно, что делеция смежного гена ответственна за психомоторную отсталость, лицевые и сердечные аномалии, типичные для синдрома Якобсена.

Синдром серых тромбоцитов (OMIM 139090). Синдром серых тромбоцитов (GPS) представляет собой аутосомно-доминантную макротромбоцитопению, при которой α-гранулы отсутствуют или значительно уменьшены, что придает тромбоцитам серый цвет на окраске Райта-Гимзы. ^35,36 Биологический дефект, по-видимому, связан не с синтезом компонентов α-гранул (фактор фон Виллебранда, аденозиндифосфат [АДФ]), а скорее со специфическим транспортом и хранением этих веществ в тромбоцитах. Хотя многие родословные GPS четко демонстрируют аутосомно-доминантное наследование, есть несколько сообщений о пораженных детях здоровых родителей, указывающих на то, что может быть рецессивная форма этого расстройства. ³⁷ Пораженные гены в настоящее время неизвестны.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (OMIM 604498). Новорожденный ребенок с тяжелой тромбоцитопенией (<10 000 тромбоцитов / мкл) и отсутствием МК в костном мозге должен вызывать подозрение на врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению (CAMT). Поскольку это рецессивное заболевание, оба родителя (носители) имеют нормальное количество и функцию тромбоцитов.Пострадавшие младенцы обычно выявляются в течение нескольких дней или недель после рождения из-за легкого образования синяков и кровотечений. Выявлена ​​менее тяжелая форма CAMT, при которой дети рождаются с низким числом тромбоцитов, но достаточным для предотвращения серьезного кровотечения. ³⁸ Вместо улучшения с течением времени у пациентов с легкой формой CAMT к концу первого десятилетия жизни развивается обострение тромбоцитопении, а также снижение продукции лейкоцитов и эритроцитов. Несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, CAMT приводит к панцитопении ко второму десятилетию жизни и может быть ошибочно принят за другие синдромы недостаточности костного мозга (анемия Фанкони, апластическая анемия и врожденный дискератоз).

Дифференциальный диагноз тяжелой врожденной тромбоцитопении включает несколько наследственных генетических нарушений в дополнение к CAMT, в первую очередь тромбоцитопению с отсутствием радиуса (TAR) и синдром Вискотта-Олдрича (WAS). Как правило, их можно отличить от CAMT на основании ассоциированной гипоплазии скелета рук (TAR) и микротромбоцитов (WAS) соответственно. Кроме того, антитромбоцитарные антитела могут передаваться от матери к ребенку внутриутробно или во время родов, вызывая тяжелую тромбоцитопению.Женщины, у которых отсутствуют общие антигены тромбоцитов, могут вырабатывать антитела против отцовских антигенов, которые экспрессируются в развивающемся плоде. Это заболевание, неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (NAIT), чаще всего возникает из-за отсутствия у матери эпитопа на GPIIIA (PlA1). Наконец, матери, у которых ИТП во время беременности, могут передавать своим детям антитромбоцитарные антитела примерно во время родов. В отличие от CAMT, как ITP, так и NAIT разрешаются в течение нескольких недель, поскольку материнские антитела выводятся и обычно демонстрируют присутствие МК в костном мозге.

Этиология. Несколько лет назад молекулярная этиология ребенка с CAMT была идентифицирована как сложные мутации, затрагивающие оба аллеля рецептора тромбопоэтина, MPL (хромосома 1p34). ³⁹ Анализ дополнительных родословных подтвердил, что мутации MPL являются основной причиной CAMT. ^38,40,41 Окончательный диагноз подозрения на САМТ достигается молекулярным анализом гена MPL .В настоящее время описано как минимум 15 различных мутаций MPL у пациентов с CAMT, локализованным в экзонах 2, 3, 4, 5, 6, 10 и 12, и мутацией сплайс-соединения интрона 10. ^38-41

Фенотип-генотип корреляция. Хотя многие из этих мутаций явно приводят к нефункциональному рецептору (например, мутации сдвига рамки считывания или нонсенс-мутации), другие создают одиночные аминокислотные замены, которые должны значительно нарушать нормальную функцию.Вероятно, что более тяжелая форма CAMT связана с полным отсутствием экспрессии или функции рецептора ( MPL ^{— / —}), тогда как более мягкая форма является результатом остаточной активности мутантного Mpl рецептор ( MPL ^— /5%), позволяющий производить достаточное количество тромбоцитов, чтобы избежать серьезного кровотечения. Однако минимальная функция Mpl недостаточна для поддержания продукции гематопоэтических предшественников в течение всей жизни. Это нарушение иллюстрирует тот факт, что передача сигналов Mpl важна для 2 различных гематопоэтических функций: продукции зрелых МК и поддержания популяции гемопоэтических стволовых клеток. ^42,43

Лечение CAMT. Первоначальным лечением детей с CAMT является переливание тромбоцитов, достаточное для предотвращения серьезного кровотечения. Прирост тромбоцитов и выживаемость тромбоцитов должны быть нормальными. Однако единственным долгосрочным лечением CAMT является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которую следует проводить, как только диагноз будет подтвержден и будет найден подходящий донор.Генетическая этиология CAMT предполагает, что это заболевание является отличным кандидатом для будущей генной терапии или восстановления генов. Даже очень небольшой процент стволовых клеток-мишеней сможет пролиферировать в ответ на высокие уровни эндогенного ТПО и повторно заселить костный мозг.

Тромбоцитопения с отсутствием радиусов (OMIM 274000). TAR-синдром включает укороченные или отсутствующие предплечья из-за дефектов развития двусторонних радиусов, связанных с тяжелой тромбоцитопенией при рождении.Скелетные аномалии также наблюдаются в других костях рук, но не затрагивают кисти и пальцы. Обычно степень тромбоцитопении наиболее высока во время рождения, и часто требуется переливание тромбоцитов. Однако в течение первого года жизни тромбоцитопения становится менее тяжелой, и большинству больных с ТАР не требуется переливание тромбоцитов после младенчества. ^44,45

Родители детей с синдромом TAR полностью здоровы, и отсутствует дисбаланс между мужчинами и женщинами, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования.Очень низкая частота братьев и сестер с TAR предполагает, что синдром может нести повышенный риск гибели плода. Было несколько сообщений о передаче вируса от родителей ребенку, предполагающих аутосомно-доминантный вариант TAR. ^46,47

Молекулярная этиология TAR остается неизвестной. В костном мозге пациентов с ТАР количество МК снижено, а КОЕ-МК не растут в ответ на ТПО. ^48,49 Хотя рецептор ТРО, Mpl, присутствует на поверхности клетки на нормальном уровне, тромбоциты от пациентов с ТАР не подвергаются усиленной АДФ-индуцированной агрегации в ответ на ТПО и не инициируют фосфорилирование тирозина клеточных сигнальных молекул. ⁵⁰ В настоящее время несколько лабораторий продемонстрировали, что мутации MPL отсутствуют у пораженных людей. ^51,52 С точки зрения передачи сигналов это указывает на то, что др. Молекулы кроме Mpl и Jak2 необходимы для инициации передачи сигналов TPO.

Связь между остеодисгенезом и тромбоцитопенией неизвестна, но предполагает общий механизм, который влияет на эмбриональное развитие конечностей и мегакариоцитопоэз.Факторы транскрипции гомеобокса (HOX) считаются генами-кандидатами для TAR-синдрома из-за их хорошо установленной функции в развитии конечностей. ⁵³ Кроме того, недавно сообщалось о 2 семьях с лучевым синостозом и амегакариоцитарной тромбоцитопенией (OMIM 605432), вызванными мутацией гена HOXA11 . ^54,55 Однако тип наследования (аутосомно-доминантный), легкая деформация предплечий и сохранение тяжелой тромбоцитопении отличают это состояние от синдрома TAR. ⁵⁵ Полное секвенирование кодирующих областей HOXA10, HOXA11, и HOXD11 не выявило каких-либо отклонений у 10 человек с синдромом TAR. ⁵⁶

Синдром Бернара-Сулье (OMIM 231200). Более 50 лет назад Бернар и Сулье обнаружили наследственное нарушение свертываемости крови, характеризующееся пожизненной макротромбоцитопенией и выраженной дисфункцией тромбоцитов. ⁵⁷ Склонность к кровотечениям превышает прогнозируемую степенью тромбоцитопении. Хотя родители пораженных людей не страдают от этого заболевания, может наблюдаться легкая тромбоцитопения (см. «Средиземноморская тромбоцитопения»).

Синдром Бернара-Сулье (BSS) вызывается пониженной / отсутствующей экспрессией рецептора фактора фон Виллебранда (VWF) на тромбоцитах. ⁵⁸ Рецептор VWF состоит из 4 различных полипептидных цепей: GP1b-α, GP1b-β, GPV и GPIX.Хотя мутация гена, кодирующего GP1b-α (например, GP1BA ), наиболее распространена при BSS, также наблюдалась дефектная экспрессия GP1b-β или GPIX. ^21,47 Несмотря на понимание молекулярного патогенеза BSS, остается несколько вопросов. Почему дефект рецептора VWF вызывает макротромбоцитопению? Рецептор VWF играет роль в тромбопоэзе?

Синдром Вискотта-Олдрича и Х-сцепленная тромбоцитопения (OMIM 301000 и 313900). Синдром Вискотта-Олдрича (WAS), первоначально описанный в 1937 году, поражает почти исключительно мужчин и включает умеренную и тяжелую тромбоцитопению, иммунодефицит и экзему (обзор см. В Ochs ⁵⁹ ). Более легкая форма существует как Х-связанная тромбоцитопения (XLT), при которой экзема и иммунодефицит клинически не значимы. ⁵⁹ Отличительной чертой этих родственных заболеваний является наличие микротромбоцитов со значительно уменьшенным средним объемом тромбоцитов (MPV 3.5-5,0 фл; нормальный 7-11 мкл) и стабильное количество тромбоцитов от 5000 до 50 000 / мкл. Комбинация уменьшения размера и количества тромбоцитов приводит к объединенной массе тромбоцитов, которая составляет около 1% от здоровых людей.

Диагностика. У любого ребенка мужского пола с тромбоцитопенией или иммунодефицитом следует учитывать диагноз WAS. Наличие микротромбоцитов увеличивает вероятность этого диагноза. Больные классическим WAS обычно распознаются в течение 1 года жизни из-за синяков и кровотечений, а также из-за рецидивирующих инфекций (бактериальных больше, чем вирусных).Пациентам с ХЛТ диагноз может быть поставлен лишь в более зрелом возрасте. Экзема развивается после первого года жизни, поэтому необходимо провести дерматологическое обследование для оценки степени тяжести и лечения экземы. Подтверждающее секвенирование гена WAS для обнаружения мутаций должно выполняться в семьях без предварительного диагноза. Кроме того, вестерн-блоттинг или проточная цитометрия лимфоцитов демонстрируют отсутствие / снижение экспрессии белка WAS. Специализированные лаборатории обычно могут обнаруживать аномальную пролиферацию лимфоцитов в ответ на митогены, HLA или анти-CD3 антитела, а также нарушение переключения класса с IgM на IgG для классического WAS.Напротив, у людей с XLT может не быть нарушений функции лимфоцитов при тестировании in vitro. Взятие пробы ворсинок хориона или амниоцентез также может использоваться для получения материала для пренатальной диагностики, когда мать является известным носителем.

Этиология. В 1994 г. ген, мутировавший в WAS и XLT ( WAS ), был идентифицирован на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22). ^59,60 Этот ген состоит из 12 экзонов и кодирует полипептид из 502 аминокислот.Зрелый белок WAS (WASP) содержит множество взаимодействующих с белками доменов и, по-видимому, обеспечивает важную связь между клеточным цитоскелетом и путями передачи сигнала. Хотя он не кодирует ферментативную активность, WASP включает субдомены, которые позволяют связываться с различными сигнальными белками (Sh4-содержащие белки, GTPases), мембранными фосфолипидами (домен гомологии Pleckstrin), поляризованными элементами цитоскелета (домены Cofilin и Verprolin) и уникальные WASP-взаимодействующий белок (WIP), ⁶¹ (обзор см. В Ochs ⁵⁹ ).Интересно, что развитие микротромбоцитов, отличительной черты заболевания, до конца не изучено, и МК от пациентов с WAS способны образовывать протромбоцитарные отростки и тромбоциты нормального размера in vitro. ⁶² В костном мозге пораженных людей МК кажутся нормальными или учащенными, что свидетельствует о блокаде во время тромбопоэза. Кроме того, наблюдение, что размер и количество тромбоцитов часто улучшаются после спленэктомии, предполагает, что ретикулоэндотелиальная система может играть роль в удалении тромбоцитов (хотя антиагрегантные антитела отсутствуют).

Фенотип / генотип корреляция. В значительной степени фенотипические вариации WAS можно объяснить локализацией и природой генетической мутации. Сдвиги рамки, бессмысленные мутации и большие делеции обычно вызывают классический WAS, тогда как одиночные аминокислотные замены, особенно экзонов 1–3, вызывают более мягкий XLT (для обзора см. Ochs ⁵⁹ ). Когда WASP полностью отсутствует, болезнь протекает тяжелее; когда он присутствует на низких или средних уровнях, болезнь часто протекает легче.

Текущая терапия. Инфекции — самая частая причина смерти пациентов с СВО. За последние 4 десятилетия средняя ожидаемая продолжительность жизни пациентов с тяжелым СВО была увеличена с менее чем 5 лет до 10-20 лет, при этом значительная часть доживает до третьего и четвертого десятилетий жизни, в основном из-за обычного использования внутривенного гамма-излучения. -глобулин (ВВИГ) и антибиотики широкого спектра действия. Тромбоцитопения может вызвать опасные для жизни кровотечения.Лечение острого кровотечения заключается в основном в переливании тромбоцитов, которое обеспечивает нормальный прирост и выживаемость циркулирующих тромбоцитов. Спленэктомия может вызвать клинически значимое увеличение количества тромбоцитов, но ее следует рассматривать в контексте повышенного риска сепсиса или инфекции. В тяжелых случаях экзема лечится местными стероидами или короткими курсами системных стероидов. У лиц старше 20 лет заметно повышается частота аутоиммунных заболеваний и лимфом. Напротив, более мягкая XLT имеет значительно меньший риск этих поздних осложнений.Единственной лечебной терапией остается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая корректирует как тромбоцитопению, так и иммунодефицит. При классическом WAS трансплантация стволовых клеток должна проводиться всем пораженным пациентам с подходящим донором.

Особые обстоятельства: девочки с синдромами Вискотта-Олдрича. Иногда у девочек отмечались микротромбоциты с другими компонентами общего синдрома или без них.По крайней мере, для одного пациента было показано, что этиология представляет собой спонтанную мутацию в одном аллеле WAS в сочетании с искаженной инактивацией X среди гемопоэтических клеток. ⁶³ Однако в других родословных затронуто более одной самки, и мутации в гене WAS обнаружено не было. ⁶⁴ Это предполагает, что мутация другого гена, возможно, кодирующего белок, который функционально взаимодействует с WASP, может вызывать подобный фенотип.

Мутация GATA-1, новая форма Х-связанной (макро) тромбоцитопении (OMIM 305371). Недавно было описано 5 родословных с Х-сцепленным паттерном тромбоцитопении и легким или умеренным дизеритропоэзом. ^65-69 Это заболевание можно клинически отличить от WAS по наличию тромбоцитов большого или нормального размера и отсутствию иммунодефицита, экземы и лимфом. Степень тромбоцитопении довольно выражена (10 000–40 000 / мкл), тогда как тяжесть анемии варьирует. Клинически кровотечение и синяк у пораженных людей являются серьезными, и исследования агрегации тромбоцитов показали, что функция тромбоцитов также снижается. ⁶⁶ Костный мозг выглядит сверхклеточным с диспластическими особенностями в линиях эритроидной и МК. ⁶⁷ Однако очевидного прогрессирования миелодисплазии, лейкемии или недостаточности костного мозга нет.

Этиология. Для каждой из этих 5 родословных были обнаружены мутации в гене GATA1 , критическом факторе транскрипции, участвующем как в развитии МК, так и в развитии эритроидов.Мутации сгруппированы в высококонсервативном домене N-цинкового пальца, вводя одиночные аминокислотные замены в 4 положениях (Val205Met, ⁶⁵ Gly208Ser, ⁶⁷ Arg216Gly, ⁶⁸ Asp218Gly, ⁶⁶ и Asp218Tyr ^{). В 4 из этих мутаций аминокислотная замена препятствует ассоциации GATA-1 с его транскрипционным кофактором FOG-1 (другом GATA-1). Кроме того, тяжесть тромбоцитопении коррелирует со степенью нарушения взаимодействия GATA-1 / FOG-1. 67,69,70 Напротив, Arg216Gly приводит к нарушению связывания GATA-1 с участками связывания палиндромной ДНК. 68 Эта мутация также вызывает умеренный дисбаланс глобиновой цепи (талассемия). 71 Поскольку GATA-1 имеет решающее значение для эритропоэза, вполне вероятно, что более разрушительные изменения (например, бессмысленные мутации или мутации сдвига рамки считывания) будут летальными. Хотя можно предсказать, что мутации гена FOG1 могут иметь сходный фенотип, семьи с этим заболеванием до сих пор не идентифицированы.}

Диагностика. Мутации GATA1 теперь следует подозревать у детей мужского пола с тяжелой тромбоцитопенией, нормальными или большими тромбоцитами и отсутствием иммунодефицита и экземы. Эритроидная дисморфология, легкая анемия и гиперклеточный костный мозг — все это соответствует диагнозу. Секвенирование гена GATA1 — единственный подтверждающий тест, доступный только в специализированных лабораториях.

Терапия. Лица с мутациями GATA1 хорошо реагируют на терапевтические переливания тромбоцитов. Их следует ограничить лечением хронических кровотечений и травм / хирургическим вмешательством из-за риска аллоиммунизации. Если анемия / тромбоцитопения опасны для жизни, трансплантация стволовых клеток лечит.