26 счет: закрытие счета и типовые проводки 2019

Содержание

закрытие счета и типовые проводки 2019

Вид: Активный.
Виды учета на счете:

  • Учет по подразделениям
  • Налоговый

Аналитика по счету «26»:

Субконто Только обороты Суммовой учет Учет в валюте
Статьи затрат Да Да Да

Описание счета «Общехозяйственные расходы»

Бухгалтерский счёт учета 26 «Общехозяйственные расходы» — это специальный счет, который предназначается для учёта расходов на нужды управления предприятием (организацией), не связанных с производственным процессом:

  • оплата труда сотрудников аппарата управления, а также обслуживающего персонала;
  • содержание надлежащим образом зданий и помещений заводоуправления;
  • амортизация и расходы по ремонту зданий и сооружений общехозяйственного назначения;
  • плата за арендованные помещения и оборудование общехозяйственного назначения;
  • административно-управленческие расходы;
  • затраты на оплату профессиональных услуг;
  • прочие управленческие расходы.

Закрытие 26 счета

Способ закрытия месяца по 26 счету зависит от учетной политики организации. Обычно выделяют два способа закрытия:

  1. По полной себестоимости. Закрытие затрат происходит через 20, 23 или 29 счет с нужным распределением затрат. Следовательно проводки будут Дт 20 (23, 29) — Кт 26.
  2. По сокращенной себестоимости. Этот способ позволяет списывать затраты сразу на себестоимость продаж. Проводка Дт 90.02 — Кт 26.

Первый способ хорош более подробной детализацией и подойдет для крупных производств с большим количеством затрат. Второй же больше подойдет небольшим компаниям.

Проводки счета 26

Более подробно о проводках по 26 счету можете прочитать в нашей статье.

Счет корреспондирует по дебету:

По кредиту:

как с 2021 года закрывается счет 26 (+ видео)

Как в «1С:Бухгалтерии 8» редакции 3.0 с 2021 года закрывается счет 26 «Общехозяйственные расходы»?

Видеоролик выполнен в программе «1С:Бухгалтерия 8» версия 3. 0.89.38.

 

С 2021 года счет 26 «Общехозяйственные расходы» в программе выделен исключительно для учета управленческих расходов (например, затрат на содержание административно-управленческого персонала, услуги связи, информационные и аудиторские услуги и т. п.).

Общехозяйственные расходы, связанные с производственным процессом, теперь рекомендуется учитывать на счетах 25 «Общепроизводственные расходы»; 23 «Вспомогательные производства» или 20 «Основное производство».

Согласно пункту 26 Федерального стандарта бухгалтерского учета ФСБУ 5/2019 «Запасы» (утв. приказом Минфина России от 15.11.2019 № 180н, далее – ФСБУ 5/2019) управленческие расходы не включаются в фактическую себестоимость незавершенного производства (НЗП) и готовой продукции.

Поэтому с 2021 года затраты, учтенные на счете 26, в полном объеме включаются в расходы текущего периода, и теперь в настройках учетной политики не требуется выбирать порядок распределения общехозяйственных расходов. Но порядок их списания будет отличаться для организаций, осуществляющих и не осуществляющих производственную деятельность.

Если в настройках учетной политики организации включены флаги Выпуск продукции или Выполнение работ, оказание услуг заказчикам и для учета производственных затрат используются счета 20 или 23, то затраты, учтенные на счете 26, при закрытии месяца списываются на счет 90.08 «Управленческие расходы» (ранее в программе такой метод именовался «директ–костингом»).

Затраты торговых организаций рекомендуется учитывать на счете 44 «Расходы на продажу». Если в настройках учетной политики отключены флаги Выпуск продукции и Выполнение работ, оказание услуг заказчикам

, то в бухгалтерском учете все затраты со счета 26 будут списаны на счет 90.02 «Себестоимость продаж».

В налоговом учете косвенные затраты, учтенные на счете 26, всегда списываются на счет 90.08.

Использование 26 счета в бухгалтерском учете

26 сч. «Общехозяйственные расходы» применяется в бухгалтерском учете как производственных организаций, так и компаний других отраслей для обобщения информации о затратах, не связанных с производственной деятельностью, а предназначенных для обеспечения управленческого процесса.

26 счет бухгалтерского учета – это отображение затрачиваемых предприятием денежных средств, направленных на обеспечение управленческих и административных потребностей, не связанных напрямую с производством. Например, здесь может быть отражена следующая информация о косвенных затратах:

  1. Платежи за арендуемые общехозяйственные помещения;
  2. Затраты на информационные, рекламные услуги;
  3. Обеспечение хозяйственных отделов;
  4. Расходы на поддержание и ремонт непроизводственного оборудования;
  5. Перечисления в бюджет налогов и взносов.

То есть на сч. 26 сосредоточена вся информация о затратах денежных средств организацией, не связанных непосредственно с производственным процессом, но необходимых для продолжения ведения предпринимательской деятельности. Мониторинг издержек позволяет выделить наиболее слабые стороны управленческого процесса и снизить непроизводственные издержки.

Предприятия, осуществляющие непроизводственную деятельность (за исключением компаний, занятых в сфере торговли), отображают на счете информацию о затрачиваемых денежных средствах на обеспечение этой деятельности. Списание понесенных издержек — в дебет 90 «Продажи».

Счет 26 в бухгалтерском учете является активным, то есть по дебету отображаются понесенные затраты, к примеру, суммы начисленных взносов в бюджет по заработной плате в корреспонденции с отражением материальных запасов, заработной платы и т.д., (10,70 и другие), по кредиту – списание издержек в дебет корреспондирующих счетов (например, 20 «Основное производство»).

Внимание! В бухгалтерском учете все отображенные на 26 сч. расходы  должны ежемесячно распределяться предприятием по соответствующим счетам, конечное сальдо равняется нулю. Способ распределения определяется предприятием самостоятельно в зависимости от отрасли ведения бизнеса (необходимо закрепить в учетной политике).

Аналитический мониторинг

Расходы предприятия, сбор сведений о которых происходит на сч. 26, являются составной частью производственных затрат и влияют на формирование себестоимости произведенной продукции, оказанных услуг. Аналитика ведется по отделам, на обеспечение которых направлены денежные средства, а также по статьям затрат.

Пример: приобретение антивирусной программы для компьютеров

Дт 26

Субконто 1: отдел информационных технологий

Субконто 2: материальные затраты.

Планом счетов не предусмотрено открытие субсчетов 26 счета бухгалтерского учета.

Нормативная база

Использование 26 «Общехозяйственные расходы» в бухгалтерском учете осуществляется в соответствие с действующим Планом счетов, утвержденным приказом Минфина от 31.10.2000 №94, ПБУ 10/99 «Расходы организации» и иными законодательно утверждаемыми документами.

Основные хозяйственные операции

  1. Начисление амортизации общехозяйственного оборудования
  2. Списание закупленных товарно-материальных ценностей и хозяйственного инвентаря для обслуживания хозяйственных отделов (например, закупка канцелярии)
  3. Проведение расчетов по оплате труда хозяйственных подразделений и административного отдела

    Дт 26 Кр 70 – заработная плата сотрудников;

    Дт 26 Кр 69 – начисление обязательных взносов в социальные фонды с сумм начисленной заработной платы

  4. Отображение кредиторской задолженности перед поставщиками услуг
  5. Начисление налогов
  6. Списание расходов будущих периодов
  7. Закрытие месяца и списание издержек по итогам проведенных работ

    7.1Включение в себестоимость при распределении между производствами

    Дт 23 Кр 26 – вспомогательные производства;

    Дт 20 Кр 26 – основное

    Дт 29 Кр 26 – обслуживающее производство

    Внимание!Списание расходов в ДТ 23 и 29 счетов осуществляется в случаях, если дополнительные производства выполняли работы или изготавливали продукцию для сторонних организаций.

    7.2 Включение в общую себестоимость напрямую

    Дт 90 Кр 26 – по условно-постоянным издержкам

План счетов. Счет 26 «Общехозяйственные расходы». Описание, бухгалтерские проводки

 

 

Отзывы участников семинаров:

«Тема планирования и бюджетирования раскрыта достаточно полно. Было интересно самостоятельно подготовить прогнозный отчет о прибылях и убытках и особенно прогнозный баланс», — Бреславский Владимир, заместитель директора по экономике и финансам, ЗАО «Многовершинное», Хабаровский край.

«Кратко и при этом подробно описана система работы казначейства. Очень хороший преподаватель, огромное спасибо», — Болотова Светлана Сергеевна, казначей, «Акадо», Москва.

«Хороша сама идея семинара по ценообразованию – рассмотрение в комплексе маркетинга и финансов. Понравилась логика изложения материала, связь теории с практикой (примеры и задачи), доступное объяснение», — Инберг Анна Евгеньевна, менеджер по продажам, ООО «Вистеон Автоприбор Электроникс», Владимир.

«Семинар полностью оправдал ожидания. Полученные знания помогут разобраться в финансовой и бухгалтерской отчетности, увидеть нужные цифры в море информации. Также узнала много нового об анализе фин. деятельности», — Никонова Наталья Валентиновна, руководитель проектов отдела связи «X5 Retail Group», Москва. 

«Понравилось освещение вопросов по организации внутреннего контроля через управленческий учет», — Романюк Ю.А., руководитель контрольно-ревизионной службы ООО «Аксон», Кострома.

«В семинаре понравилась его практическая направленность на создание системы управления дебиторской задолженностью. Было рассмотрено большое количество практических инструментов по улучшению собираемости денег. Много примеров из реальной практики, что дает возможность применить полученные знания в своей дальнейшей работе. Спасибо!» —  Кузьминич Андрей Викторович, Коммерческий контролер ООО «Модерн Машинери Фар Ист», Магадан.

«Структурированные знания по всем функциям казначейства в доступной форме», — Нестеров Е.В., гл. специалист, «Росатом», Москва.

«После прослушивания семинара имею общую картину по бюджетированию, что и являлось целью. Все возникающие вопросы пояснялись сразу. Много практических заданий. Желаю процветания Школе бизнеса «Альфа», — Баклыкова Наталья Владимировна, ведущий специалист «ГПН-Логистика», Москва.

«Очень все понравилось! Пришла второй раз, была на семинаре по другой теме. Материал представлен очень подробно, все понятно на основе примеров. Удалось проанализировать и собственное предприятие, так как было мало участников и получилось практически индивидуальное занятие. Спасибо!» — Куксова Валерия Владимировна, экономист, ООО «Стройстандарт», Москва.

Другие отзывы по направлениям семинаров >>>

Счет 26 «Общехозяйственные расходы» — ГЛАВБУХ-ИНФО

Счет 26 «Общехозяйственные расходы» предназначен для обобщения информации о расходах для нужд управления, не свя­занных непосредственно с производственным процессом. В частно­сти, на этом счете могут быть отражены следующие расходы: ад­министративно-управленческие расходы; содержание общехозяйственного персонала, не связанного с производственным процессом; амортизационные отчисления и расходы на ремонт основных средств управленческого и общехозяйственного назначения; аренд­ная плата за помещения общехозяйственного назначения; расходы по оплате информационных, аудиторских, консультационных и т.п. услуг; другие сходные по назначению управленческие расходы.

Общехозяйственные расходы отражаются на счете 26 «Общехо­зяйственные расходы» с кредита счетов учета производственных запасов, расчетов с работниками по оплате труда, расчетов с дру­гими организациями (лицами) и др.

Расходы, учтенные на счете 26 «Общехозяйственные расходы», списываются, в частности, в дебет счетов 20 «Основное производ­ство», 23 «Вспомогательные производства» (если вспомогательные производства производили изделия и работы и оказывали услуги на сторону), 29 «Обслуживающие производства и хозяйства» (если обслуживающие производства и хозяйства выполняли работы и ус­луги на сторону).

Указанные расходы в качестве условно-постоянных могут спи­сываться в дебет счета 90 «Продажи».

Организации, деятельность которых не связана с производст­венным процессом (комиссионеры, агенты, брокеры, дилеры и т.п., кроме организаций, осуществляющих торговую деятельность), ис­пользуют счет 26 «Общехозяйственные расходы» для обобщения информации о расходах на ведение этой деятельности. Данные организации списывают суммы, накопленные на счете 26 «Общехо­зяйственные расходы», в дебет счета 90 «Продажи».

Аналитический учет по счету 26 «Общехозяйственные расходы» ведется по каждой статье соответствующих смет, месту возникно­вения затрат и др.

Операция

Первичные документы

Дебет

Кредит

Начислена амортизация основ­ных средств, нематериальных активов общехозяйственного, управленческого назначения

карточки учета ОС-6, НМА-1

26

02, 05

Начислена заработная плата:

 

 

 

— административно- управленческому персоналу

расчетная ве­домость

26

70

— начислены социальные взно­сы по заработной плате

расчет

26

69

Расходы по услугам общехо­зяйственного назначения (ин­формационным аудиторским, по аренде и др.):

 

 

 

— стоимость услуг (без НДС)

договор, акт

26

60

— НДС по услугам

счет-фактура

19/Усл

60

Расходы на использование легковых автомобилей в слу­жебных целях

расчет

26

73/Комп

Расходы, произведенные через подотчетных лиц (командиро­вочные, представительские и др.)

авансовый отчет

26

71

Налоги, включаемые в себе­стоимость продукции

расчет

26

68

Списание общехозяйственных расходов предприятиями про­изводственной сферы в конце месяца

 

 

 

— при включении общехозяйст­венных расходов в полную себестоимость продукции

расчет

20

26

— при списании общехозяйст­венных расходов на счет 90 в качестве условно-постоянных

расчет

90-2

26

Списание расходов предпри­ятиями непроизводственной 1 сферы в конце месяца

расчет

90-2

26

Счет 26 «Общехозяйственные расходы» корреспондирует со счетами:

по дебету по кредиту

02 Амортизация основных средств

08 Вложения во внеоборотные активы

04 Нематериальные активы

10 Материалы

05 Амортизация нематериальных активов

20 Основное производство

10 Материалы

23 Вспомогательные производства
16 Отклонение в стоимости материальных ценностей 28 Брак в производстве
19 Налог на добавленную стоимость по приобретенным ценностям 29 Обслуживающие производства и хозяйства
21 Полуфабрикаты собственного производства
76 Расчеты с разными дебиторами и кредиторами
23 Вспомогательные производства
79 Внутрихозяйственные расчеты
29 Обслуживающие производства и хозяйства 86 Целевое финансирование
43 Готовая продукция
90 Продажи
60 Расчеты с поставщиками и подрядчиками
97 Расходы будущих периодов
68 Расчеты по налогам и сборам
99 Прибыли и убытки
69 Расчеты по социальному страхованию и обеспечению

70 Расчеты с персоналом по оплате труда


71 Расчеты с подотчетными лицами
76 Расчеты с разными дебиторами и кредиторами

79 Внутрихозяйственные расчеты
94 Недостачи и потери от порчи ценностей
96 Резервы предстоящих расходов
97 Расходы будущих периодов  

Источник: Корреспондения счетов Е. Холоденко, А. Ростовцев

 

 

< Предыдущая   Следующая >

Закрываем счет 26 в программе 1С:Бухгалтерия.

Выпущен новый релиз 3.0.89.34 конфигурации 1С:Бухгалтерия предприятия, редакция 3.0, в котором произошло много изменений, в том числе и закрытия затратных счетов.

Рассмотрим каким образом теперь происходит закрытие 26 счета.

С 2021 года изменен порядок списания затрат для организаций, которые используют счет 26 «Общехозяйственные расходы» для учета всех затрат. При таком ведении учета затраты будут включены в себестоимость продаж в бухгалтерском учете. Для расчета налога на прибыль затраты будут разделены на прямые и косвенные исходя из перечня прямых расходов, заданного организацией в настройках по налогу на прибыль и соответственно закроются на счет 90.02 (прямые) или 90.08 (косвенные).

Пример:

В учетной политике организации указываем, что используется только 26 счет.


В Январе 2021 года отражаем расходы на 26 счете по разным статьям затрат с видами расхода «Прочие расходы» и «Материальные расходы».


В меню «Главное — Налоги и отчеты» на вкладке «Налог на прибыль» в «Перечне прямых расходов» добавлен вид расхода «Материальные расходы».


Выполняем процедуру закрытия месяца и открываем проводки по закрытию затратных счетов.


В бухгалтерском учете все затраты списались в себестоимость продаж на счет 90.02.1.

В налоговом учете:

*прямые расходы (по статье затрат «Списание материалов») списались в себестоимость продаж на счет 90.02.1.

*косвенные расходы (по статье затрат «Прочие затраты») списались на счет 90.08.1.

Короткое видео, в котором рассказывается, как это делать в программе 1С:Бухгалтерия, смотрите на нашем канале Youtube.

Консультацию для Вас составила специалист нашей Линии консультаций.

Закажите тестовую консультацию по Вашей программе у нас по телефону: +7(343) 288-75-45. 

*Для оказания консультации необходимо сообщить ИНН вашей организации,  регистрационный номер вашей программы  (для  программ 1С:Предприятие версии ПРОФ необходим активный договор 1С:ИТС ПРОФ)    

Бухсчет 26 «Общехозяйственные расходы» в 2021 году

Счет 26 «Общехозяйственные расходы» учитывает движение средств, не касающихся основных производственных затрат. Рассмотрим ключевые моменты, характеризующие работу со счетом, а также разберем типовые проводки.

Как используется счет 26 в бухгалтерском учете?

Бухгалтерский учет ведется в организациях любой формы собственности. Этот процесс протекает согласно определенному плану, разработанному в соответствии с учетной политикой предприятия. Роль индивидуального плана счетов крайне важна для предстоящего анализа расходов: без него бухгалтер не сможет выполнять возложенные на него обязанности. Счета, входящие в план, отражают две основные линейки затрат:

  • расходы, сопровождающие производство;
  • траты, не связанные с производством продукции (товаров, услуг).

Сведения о последних фиксируются на счете 26.

Основные виды расходов, не касающихся производства

  1. Расходы на административную и управленческую деятельность.
  2. Отчисления, касающиеся трат по устранению проблем с износом оборудования.
  3. Расходы на ремонт непроизводственной техники, содержание общехозяйственного персонала.

Расходы на хозяйственные нужды, указанные в счете 26, включают в себя издержки, необходимые для начисления заработной платы сотрудникам, а также деньги, взятые в кредит из средств, выделенных на производство. Также в данном счете учитываются взаиморасчеты со сторонними организациями.

Затраты, отражающиеся в счете 26, списываются в виде издержек на основное производство, а также в счет смежных производств, если были выполнены любые сторонние работы или оказаны услуги. Кроме того, эти затраты могут быть списаны в счет продаж.

Использования счета 26 организациями. Типовые проводки

Организации, не занимающиеся производством продукции (кроме торговых предприятий), используют счет 26 для учета расходов по основному виду деятельности. Затраты учитываются в разделе расходов на хозяйственные нужды, а после — списываются в счет продаж.

Анализ учета расходов на хозяйственные нужды по счету 26 производится по каждому пункту издержек отдельно.

Перечень проводок, использующихся при формировании счета 26, выглядит следующим образом:

Дебет

  • 02. Подразумевает затраты на износ основных ресурсов организации;
  • 04. Нематериальные запасы;
  • 05. Амортизация нематериальных средств;
  • 10. Учет материалов, необходимых для обеспечения нужд предприятия;
  • 16. Изменение цены материальных ценностей;
  • 23. Дополнительные производства;
  • 29. Учитывает как производства, так и хозяйства предприятия;
  • 43. Учет готовой продукции;
  • 60. Взаиморасчеты с организациями поставщиков и подрядчиков;
  • 68. Расходы по налогам и сборам;
  • 69. Учет расхода средств по социальному страхованию и обеспечению;
  • 70. Расходы по заработной плате сотрудников;
  • 71. Расчеты с подотчетными лицами;
  • 76. Расчеты с дебиторами и кредитными организациями;
  • 79. Траты, которые необходимы для внутрихозяйственных нужд;
  • 91. Другие расходы и доходы.
  • 94. Недостачи и траты от порчи ценностей;
  • 97. Расходы на будущие нужды.

Кредит

В кредитных проводках многие позиции совпадают с дебетовыми. Это счета 10, 23, 29, 76, 79, 97. Что вполне логично, ведь подобные траты невозможно заранее спрогнозировать. Даже если их запланировать, то точную сумму определить все равно не удастся.

Перечень счетов, корреспондирующих со счетом 26 (без учета вышеуказанных совпадений), будет выглядеть так:

  • 20. Средства для основного производства;
  • 28. Производственный брак;
  • 86. Финансы, необходимые для определенных целей;
  • 90. Продажи;
  • 99. Прибыли и затраты.

Судану Томасу предъявлено обвинение по 26 пунктам обвинения в хищении, отмывании денег и мошенничестве

Судан Томас, бывший президент Совета по образованию Джерси-Сити, а также бывший исполняющий обязанности исполнительного директора местной программы занятости и обучения, был обвинен в новом обвинительном заключении по 26 пунктам обвинения в умышленном хищении, отмывании денег и взяточничестве. с участием обоих офисов.

Автор: Джон Хейнис / Вид округа Гудзон

Судхан Томас, 45 лет, из Джерси-Сити, был обвинен в хищении средств от JCETP, организации, получающей федеральные средства (пункт 1), а также в мошенничестве с использованием электронных средств (пункты 2–6) и отмывании денег (пункты 7–9) в связи с JCETP кража, U.- объявил адвокат Крейг Карпенито.

В связи с другими схемами Томасу было предъявлено обвинение в мошенничестве с использованием электронных средств за хищение денег из его кампании BOE в 2016 году (пункт 10), мошенничестве с использованием электронных средств для присвоения денег из его кампании JCBOED 2019 года (пункты 11 и 12), в мошенничестве с банками для кражи чеков, выпущенных а также кампании другого кандидата от Банка Англии в 2018 году (Пункты 13 и 14), а также мошенничества с использованием почты и телеграфных сообщений для схем обмана двух отдельных компаний Флориды (Пункты 15–26).

Томас был обвинен в уголовном преступлении в январе 2020 года в хищении 45000 долларов из JCETP и был освобожден под необеспеченный залог в размере 75000 долларов, как впервые сообщил HCV.

Пол Аппель, 78 лет, из Пойнт-Плезант, которого прокуратура США ранее идентифицировала как «Лицо 1», нанятого в качестве внешнего юриста для JCETP, обвиняется как сообщник Томаса в пунктах 1, 7, 10, 15, и 26.

По данным федеральной прокуратуры, Томас использовал свой доступ к средствам JCETP и контроль над банковскими счетами JCETP, с марта по июль 2019 года Томас присвоил более 45000 долларов от JCETP.

Томас приказал выписать чеки со счетов JCETP, которые были выплачены другим лицам, но в конечном итоге получены Томасом или использованы для оплаты его долгов и расходов.

Например, Томас приказал выписать определенные чеки на имя Аппеля, который является поверенным, а затем Аппель перенаправил средства Томасу, в том числе путем выпуска чеков на счет Next Glocal, организации, директором которой Томас был внесены на банковский счет Next Glocal, который контролировал Томас.

Томас также присвоил средства JCETP, выписав чеки JCETP в наличные, которые Томас либо обналичил сам, либо использовал для получения банковских чеков, которые Томас выписал на счет Next Glocal, которые были депонированы на банковский счет для личного использования Томасом.

Еще в июле 2018 года бывший сотрудник JCETP Нурия Сьерра написал письмо Карпенито и генеральному прокурору Нью-Джерси Гурбиру Гревалу с просьбой расследовать финансовые решения, принятые Томасом, когда он возглавлял агентство, в частности выписал три чека на наличные на общую сумму 16 500 долларов.

Сьерра с тех пор подала иск о разоблачении, в котором в суде за октябрь 2019 года выяснилось, что в JCETP проводилось «текущее расследование ФБР».

Кроме того, Томас был избран в Банк Англии Джерси-Сити в 2016 году, в конечном итоге заняв пост вице-президента в 2017 году, а затем президента в 2018 и 2019 годах, соответственно.Аппель служил казначеем кампании Томаса в 2016 году.

С сентября 2016 года по ноябрь 2016 года Томас и Аппель собирали пожертвования на избирательную кампанию и переводили их на банковский счет, открытый для кампании 2016 года, который они оба контролировали.

Под предлогом погашения ссуд кампании или возмещения других предполагаемых расходов, связанных с кампанией, Томас и Аппель присвоили более 8000 долларов из кампании Томаса 2016 года для личного использования.

Томас баллотировался на переизбрание в Банк Англии в 2019 году.С июня 2018 года по август 2019 года Томас собирал взносы на избирательную кампанию и переводил их на два банковских счета, открытых для кампании 2019 года.

Притворяясь, что собирает выплаты по ссудам кампании, Томас присвоил около 6000 долларов из кампании 2019 года, выписав чеки с банковских счетов кампании, подлежащих оплате Томасу, а затем обналичил эти чеки или положил их на банковский счет для личного пользования Томаса. использовать.

В декабре Генеральная прокуратура Нью-Джерси обвинила Томаса в получении взятки в размере 35 000 долларов США в преддверии выборов в городской совет в 2021 году в обмен на обещание нанять сотрудничающего свидетеля в качестве специального советника в BOE.

Кроме того, в ноябре 2018 года Томас неофициально консультировал неустановленного кандидата на выборах Банка Англии в 2018 году. В ходе кампании этого кандидата он ложно заявил, что ему потребовались чеки на 100 долларов для выплаты восьми отдельным лицам, работавшим в кампании кандидата.

Когда кампания предоставила Томасу запрошенные чеки, Томас обманным путем подписал чеки и положил их на банковский счет для личного пользования.

Он также получил чек на сумму 1000 долларов, выплачиваемый избирательному комитету кандидата в 2018 году; Томас обманным путем подтвердил этот чек и положил его на банковский счет для личного использования.

Помимо его полномочий в качестве государственного должностного лица, Томас и Аппель заключили соглашение с технологической компанией из Флориды о якобы расширении бизнеса компании с помощью программы дебетовых карт.

В период с мая по октябрь 2016 года Томас и Аппель сделали ложные заявления о работе, которую они якобы выполняли в соответствии с соглашением, и побудили технологическую компанию перевести им в общей сложности 48 500 долларов.

Томас и Аппель в конечном итоге перевели средства компании на свои банковские счета и использовали их для оплаты личных расходов (включая платежи домовладельцу Томаса, обучение его родственника и оплату расходов Аппеля по кредитной и дебетовой карте) без предоставления каких-либо значимых услуг или создание любого бизнеса в соответствии с требованиями соглашения или расходование значительной части средств, предоставленных технологической компанией, на выполнение соглашения.

В том же году дуэт заключил еще одно соглашение с жилищной компанией из Флориды в связи с предполагаемой продажей модульных домов ветеранам и бездомным.

В период с октября 2016 года по апрель 2017 года Томас и Аппель сделали ложные заявления о работе, которую они будут выполнять в соответствии с соглашением, чтобы получать ежемесячные платежи в размере 2000 долларов от жилищной компании.

В период с ноября 2016 года по март 2017 года жилищная компания осуществила пять выплат по 2000 долларов Томасу и Аппелю.

Томас и Аппель незаконно присвоили средства, не оказывая каких-либо значимых услуг или не создавая бизнес в соответствии с требованиями соглашения, или не тратя значительную часть средств на выполнение соглашения.

За пять отдельных видов преступлений им грозит максимальное наказание в виде тюремного заключения сроком до 100 лет и штраф в размере 2,25 миллиона долларов.

— Кроссовки для мальчиков Pampers Easy Ups Jumbo, размер 4, S2T / 3T, 26 штук | Подгузники и тренировочные брюки

  • Объявление за неделю
  • маг.
  • Цифровые купоны
  • Награды
    • Моя учетная запись
    • Рекламный проспект
    • FAQ
  • Рецепты
  • О
    • Связаться с нами
    • Запрос на пожертвование
    • Политика возврата
    • Купонная политика
    • Политика конфиденциальности
    • Обновления Covid-19
    • Меню питания
    • Возможности карьерного роста
  • Расположение магазинов
Переключить навигацию Поиск Удалять Мой магазин: выберите магазин
  • Моя учетная запись
  • Расположение магазинов
  • Свяжитесь с нами
  • Политика конфиденциальности
  • Условия использования
  • Выйти
Вернуться наверх

Быстрые ссылки

  • О нас
  • Свяжитесь с нами
  • Возможности карьерного роста
  • Запрос на пожертвование
  • Обновления Covid-19
  • Моя учетная запись
  • Расположение магазинов
  • Свяжитесь с нами
  • Политика конфиденциальности
  • Условия использования

Ссылки лояльности

  • Награды
  • Посмотреть ваши точки
  • Обменять баллы

Свяжитесь с нами

  • Facebook
  • Instagram
  • Политика конфиденциальности
  • Условия использования

© 2021 Fairplay Foods

ЛУЧШЕ BELLY Лакомства для собак из сырых костей со вкусом куриной печени, 26 шт.

Побалуйте своего щенка новым видом сыромятной кожи с помощью мини-лакомств для собак из сыромятной кости со вкусом куриной печени Better Belly Chicken Liver.Эти уникальные жевательные блюда перевариваются в два раза быстрее, чем стандартные сыромятные, и обязательно станут новым любимым жеванием вашей собаки! Без наполнителей, связующих веществ и искусственных красителей эти жевательные кусочки не являются вашими стандартными костями из сыромятной кожи — они лучше! Запатентованная технология Better Belly расщепляет волокна коллагена в сыромятной шкуре, чтобы сделать пищеварение быстрым и легким для любого щенка. Кроме того, каждый жевательный продукт не содержит глютена и быстро расщепляется, чтобы уменьшить закупорку пищеварительного тракта вашей собаки. Это все то хорошее, что любит ваш щенок, но специально разработано, чтобы быть безопасным и легко усваиваемым.Благодаря восхитительному вкусу куриной печени и хрустящей текстуре вашей собаке понравится это классическое лакомство в форме косточки.

Ключевые преимущества
  • Эти уникальные жевательные блюда перевариваются в два раза быстрее, чем обычные жевательные блюда из сыромятной кожи, и обладают куриным вкусом, который непреодолим для вашего щенка.
  • Запатентованная технология расщепляет волокна коллагена в сыромятной шкуре, что ускоряет пищеварение, чем обычная сыромятная кожа.
  • Быстро разлагается, помогая уменьшить закупорку пищеварительного тракта вашей собаки.
  • Без глютена и безопасен для щенков с чувствительностью к глютену.
  • Классическая форма костей позволит вашему щенку занять и развлечься, помогая избежать разрушительного жевания.
Меры предосторожности

Пожалуйста, обеспечьте побольше пресной воды перед жеванием или угощением. Поскольку это натуральное лакомство, его размер, цвет и внешний вид могут отличаться, это нормально. Вы также можете заметить естественный запах и масло, когда ваш приятель жует; это натуральное масло может испачкать вашу мебель, ковровые покрытия или другие поверхности.Во избежание травм и опасности удушья, пожалуйста, наблюдайте за своим питомцем, пока он наслаждается этим лакомством, и обязательно выбирайте жевательную резинку подходящего размера. Если этот продукт расколется или у него появятся острые края, немедленно выбросьте его в целях безопасности вашего питомца.

Просмотреть все товары Better Belly

Happy Hen обрабатывает спиральные повязки для ног для крупных кур

Гарантия и возврат

Вернуться на ранчо C-A-L очень просто! Вы можете вернуть свою покупку в любом месте на ранчо C-A-L со своим онлайн-счетом или связаться с онлайн-службой поддержки клиентов 1-855-881-5540.См. Бланк возврата / обмена (распечатайте его ниже) и вложите в пакет. Вы можете отправить посылку обратно через USPS (если она была отправлена ​​через USPS) или UPS. Держите номер отслеживания под рукой, чтобы убедиться, что мы получили ваш возврат. Если вы недовольны своей покупкой из-за нашей ошибки или неисправного продукта, свяжитесь с нами, чтобы получить этикетку с предоплаченной доставкой. Мы отправим вам по электронной почте этикетку с предоплаченной доставкой, и вы сможете отправить посылку в любое место UPS или запланировать получение. Как только ваша посылка прибудет на ранчо C-A-L, мы проверим возврат / обмен и уведомим вас.Затем мы обработаем его, и, если вы запросите обмен, мы отправим вам новый товар. Процесс возврата / обмена может занять до 5 рабочих дней.

Распечатанная форма возврата / обмена для покупок через Интернет

Политика возврата:

Товар должен быть в оригинальном состоянии и в заводской упаковке. Может быть возвращен в течение 90 дней с даты получения / счета. Оружие, боеприпасы, лицензии, купальные костюмы, нижнее белье, специальные заказы и предметы допуска возврату не подлежат.Гарантийные элементы могут потребовать особого обращения. Возврат будет произведен на карту, использованную при транзакции. Если вы больше не владеете картой, использованной для транзакции, ваш возврат будет в виде подарочной карты.

*** ВСЕ ТОВАРЫ ПЕРЕВОЗКИ: У нас действует 30-дневная политика возврата, и они должны быть в исходном состоянии и в заводской упаковке, а также 10% комиссии за пополнение запасов, которая будет вычтена из вашего возмещения. Обмен на прямую поставку: 1-й обмен является бесплатным для каждого заказа, за любые обмены, произведенные после, взимается комиссия за пополнение запасов в размере 10%!

*** СЕДЛА И ОБОЛОЧКА: Все седла и прихватки Drop Ship имеют 30-дневную политику возврата и должны быть в исходном состоянии и в заводской упаковке с 20% комиссией за пополнение запасов, которая будет вычтена из вашего возмещения.

Некоторые транспортные расходы не возвращаются. Ограничения на обратную доставку такие же, как и при исходной доставке.

* Если товар был подарком, и вы решили вернуть его, мы можем либо вернуть стоимость покупки на исходную карту, либо выдать подарочную карту получателю подарка.

При доставке Возврат на ранчо C-A-L:

Убедитесь, что товар находится внутри другой коробки или мешка для одежды, чтобы защитить оригинальную коробку или упаковку. Если предмет хрупкий, убедитесь, что он правильно упакован.Пожалуйста, держите номер отслеживания под рукой, если вы его отправили, в противном случае мы не сможем отследить обратную отправку и не несем ответственности за утерянную посылку.

Вернуться к: C-A-L Ranch Ecommerce Returns, 1027 S 25th E Ammon, Idaho Falls, ID 83406

Вопросы? Позвоните нам! 1-855-881-5540

Пряжа с открытым концом 26, количество белых, для личного пользования, 138 рупий / килограмм пряжи Sailakshmi

Пряжа открытого конца 26, количество белых, для личного пользования, 138 рупий / килограмм пряжи Sailakshmi | ID: 15898076691

Спецификация продукта

Цвет белый
Использование личное
Минимальное количество заказа 20 килограммов

Описание продукта

Пряжа с открытым концом 26, белая для уточного качества

Заинтересовал этот товар? Получите последнюю цену у продавца

Связаться с продавцом

Изображение продукта


О компании

Год основания 2015

Юридический статус Фирмы Физическое лицо — Собственник

Характер бизнеса Производитель

Количество сотрудников До 10 человек

Годовой оборот До рупий50 лакх

Участник IndiaMART с мая 2017 г.

GST33ABEPE8097L1ZC

Вернуться к началу 1

Есть потребность?
Получите лучшую цену

1

Есть потребность?
Получите лучшую цену

Как небольшие цифры переписи могут определить долю власти в Конгрессе: NPR

Демограф штата Миннесота Сьюзан Брауэр (в центре) гуляет с Дином Голдбергом в синем плаще и черной маске в образе «переписчика» во время ярмарки штата Миннесота 2019 года в Сент-Луисе.Пол, Миннесота, чтобы побудить жителей участвовать в общенациональном подсчете голосов. Виктор Торстенсон / Административный департамент Миннесоты скрыть подпись

переключить подпись Виктор Торстенсон / Административный департамент Миннесоты

Демограф штата Миннесота, Сьюзан Брауэр (в центре), идет с Дином Голдбергом в синем плаще и черной маске как «специалист по переписи населения» на Ярмарке штата Миннесота 2019 года в Санкт-Петербурге.Пол, Миннесота, чтобы побудить жителей участвовать в общенациональном подсчете голосов.

Виктор Торстенсон / Административный департамент Миннесоты

На этой неделе демограф штата Миннесота наконец получил цифры, которых она ждала годами.

«Я не ожидала, что буду так нервничать, как в конце концов, поскольку они обнародовали эти цифры», — говорит Сьюзан Брауэр, которая была среди тех, кто был прикован к прямой трансляции Бюро переписи населения о первом наборе результатов переписи 2020 года, которые определяют, сколько места в Конгрессе и голоса в Коллегии выборщиков каждый штат получит в течение следующего десятилетия.

Тексты и электронные письма начали поступать в телефон Брауэра вскоре после того, как бюро подтвердило, что Миннесота сохранит восемь мест, которые она в настоящее время занимает в Палате представителей США.

И после некоторых вычислений Брауэр обнаружил, что этого почти не произошло.

«Мы обнаружили, что если бы в Миннесоте было на 26 жителей меньше, мы бы потеряли этот восьмой избирательный округ», — говорит Брауэр. «Я знал, что это будет очень плотно, но я просто не думал, что это может произойти так близко.«

Одно небольшое изменение в числах переписи населения штата может иметь большое значение в рейтинговой системе, принятой Конгрессом после подсчета 1940 года для определения доли каждого штата в 435 мест в Палате представителей США. Вот четыре наименьших числа дополнительных резидентов, которые штатам потребовались бы, чтобы подняться выше порогового значения после того, как последнее место было назначено, и получить дополнительное место:

89: Нью-Йорк, перепись 2020 года
231: Орегон, перепись 1970 года
856: Юта, перепись 2000 года
5692: Мичиган, перепись 1940 года

Два для учебников истории переписи

Фактически, 26 человек были ближайшим отрывом, обеспечившим место в Конгрессе для штата с тех пор, как Конгресс утвердил, после общенационального подсчета голосов 1940 года, текущую формулу для превращения чисел переписи в метод для перераспределение 435 мест для голосующих членов Палаты.

Каждый штат получает по крайней мере одно место, а остальные назначаются одно за другим в соответствии с приоритетным рейтингом штатов, который учитывается при последнем подсчете населения.

«Я говорю людям, что это не только то, чем оказывается наше население, но и зависит от численности населения любого другого штата», — говорит Брауэр, объясняя, как работает этот метод равных пропорций. «Не существует какой-либо одной цели или порога численности населения, который мы пытаемся достичь. Это действительно зависит от того, в каком положении мы находимся по сравнению с населением других штатов.«

По результатам переписи населения 2020 года Нью-Йорк упал в рейтинге прямо ниже Миннесоты, что сделало его одним из семи штатов, потерявших место.

Но этого бы не произошло, если бы в подсчет Нью-Йорка было еще 89 жителей, новый рекорд по наименьшему количеству дополнительных жителей, которое потребовалось бы штату при переписи населения, чтобы получить последнее назначенное место в Палате представителей.

Потрясающий результат вызвал скептицизм у губернатора Нью-Йорка.

«Думаю, это было с точностью до 89? Нет», — сказал губернатор Эндрю Куомо на пресс-конференции в Джонсон-Сити, штат Нью-Йорк, на следующий день после публикации результатов переписи. «И мы рассматриваем юридические варианты, потому что, когда вы говорите о 89, я имею в виду, что это может быть небольшая ошибка при подсчете, не так ли?»

«Очень мало», что мы знаем о точности подсчета

Нью-Йорк не будет первым штатом в истории, который подаст иск по поводу перераспределения мест в Палате представителей.Спустя десятилетия он стал популярным вариантом для некоторых государств, потерявших политическое влияние после подсчета голосов.

Но может пройти некоторое время, прежде чем мы увидим какое-либо судебное решение. Бюро еще несколько месяцев до того, чтобы опубликовать более подробные данные во втором наборе результатов переписи 2020 года, которые ожидаются к 16 августа и, по словам экспертов по переписи, расскажут больше о том, насколько успешным оказался подсчет. Ожидается, что Американская статистическая ассоциация выпустит независимый анализ цифр в июне, а начиная с декабря бюро публикует свои оценки занижения и переучета.

Исполняющий обязанности директора Бюро переписи населения Рон Джармин признал, что «ни одна перепись не идеальна», но профессиональные чиновники бюро уверены, что цифры соответствуют их «высоким стандартам качества данных».

«В противном случае мы не стали бы их передавать вам», — сказал Ярмин во время виртуального объявления крупнейшего статистического агентства правительства США.

За пределами бюро некоторые наблюдатели переписи пока придерживаются своего мнения.

«На данный момент мы действительно очень мало знаем о точности общего подсчета», — говорит Артуро Варгас, генеральный директор Образовательного фонда Национальной ассоциации латиноамериканских избранных и назначенных должностных лиц, который работал в одном из комитетов бюро за пределами страны. советники. «То, что Бюро переписи населения пропустило 89 человек, могло быть ошибкой, и, с другой стороны, были некоторые оценки, которые предполагают, что Бюро переписи населения штата Нью-Йорк подсчитало больше людей, чем ожидалось.

Тем не менее, добавляет он, бюро десятилетие за десятилетием боролось с полным и точным подсчетом цветных людей, людей с низкими доходами и иммигрантов.

«Все эти группы населения исторически недооценивались по сравнению с населением белых. , более состоятельные и образованные », — говорит Варгас.

Пять рук и один палец

Прошлогодняя перепись населения была одним из самых сложных в стране.Бюро подсчитало людей, живущих в США, собирая ответы в Интернете, по телефону и с помощью бумажных документов. Дверные молотки пытались провести личные интервью с неотзывчивыми домохозяйствами и иногда полагались на то, что знали их соседи или домовладельцы, чтобы их подсчитать. Бюро также расширило использование государственных документов, чтобы помочь завершить подсчет.

Вызовы, вызванные пандемией коронавируса, плюс неудавшаяся попытка администрации Трампа поднять вопрос о гражданстве и принятое в последний момент решение прекратить подсчет, усугубили озабоченность по поводу цифр, которые бюро отложило обнародование в целях повышения качества. чеки.

«На данный момент мы действительно ничего не можем сделать, чтобы изменить цифры для распределения или даже изменить цифры для перераспределения. Все, что нам нужно сделать, это тщательно изучить будущие оценки переписи», — говорит Варгас, добавляя, что Еще не рано начинать подготовку к переписи 2030 года.

Забегая вперед к следующему подсчету, Брауэр, демограф штата, говорит, что она думает о том, как продолжать стимулировать участие в Миннесоте, где в прошлом году был самый высокий уровень самоответа среди всех штатов.

Чтобы попытаться мотивировать других, Брауэр повторял маржу штата, которая спасла его от потери места в Палате представителей после подсчета голосов в 2010 году.

«Раньше мы говорили« чуть более 8000 », — говорит Брауэр. «Теперь мы будем почти рассчитывать на свои руки».

Это пять рук и один палец, если быть точным, для 26 миннесотцев, которые в переписи 2020 года сыграли решающую роль.

Унаследованная тромбоцитопения: когда низкое количество тромбоцитов не означает ИТП | Кровь

Тромбоциты — это маленькие (1-3 мкм) безъядерные клетки, которые прикрепляются к поврежденным кровеносным сосудам и влияют на первичный гемостаз.Тромбоциты выделяются зрелыми мегакариоцитами (МК) и циркулируют в крови со средней продолжительностью жизни 9 дней. У взрослых ежедневно вырабатывается около 150 миллиардов новых тромбоцитов. Хотя «нормальный» диапазон (150 000–400 000 / мкл) довольно широк, количество тромбоцитов у человека поддерживается в гораздо более узком диапазоне. 1,2 Это требует постоянного баланса тромбопоэза со старением и потреблением тромбоцитов. Гемопоэтический фактор роста, тромбопоэтин (ТПО), является основным регулятором роста МК и числа тромбоцитов. 3 В отличие от эритропоэтина (ЭПО), который транскрипционно активируется в ответ на гипоксию, ТПО продуцируется в основном в печени с конститутивной скоростью. 4,5 Уровень ТПО в плазме регулируется посредством адсорбции и интернализации клетками, которые экспрессируют рецептор ТПО, Mpl. 6 Таким образом, когда количество тромбоцитов и МК уменьшается, из плазмы удаляется меньше ТПО и уровень ТПО повышается. И наоборот, когда количество тромбоцитов и МК увеличивается, из плазмы выводится больше ТПО, и уровень падает.

Тромбопоэз можно изобразить как дискретные шаги в континууме, в котором незафиксированные стволовые клетки становятся специализированными МК, продуцирующими тромбоциты (Рис. 1). Во-первых, плюрипотентная гемопоэтическая стволовая клетка подвергается «фиксации» посредством стохастической или направленной индукции мегакариоцитарных факторов транскрипции, таких как GATA-1, FOG-1, FLI-1. 7 Во-вторых, коммитированный мегакариобласт становится клеткой-предшественником, способной к конечному числу клеточных делений.В надлежащих условиях культивирования единицы, образующие взрыв мегакариоцитов (BFU-MK, менее зрелые) и образующие мегакариоциты колониеобразующие единицы (CFU-MK, более зрелые), могут давать образование большим или маленьким колониям MK, соответственно. В-третьих, CFU-MK теряют способность делиться и начинают процесс эндоредупликации, что приводит к полиплоидизации и увеличению клеток. Наконец, незрелый МК завершает свою терминальную дифференцировку в зрелый МК с сильно полиплоидным ядром (> 16N), увеличенным размером, обширными внутриклеточными органеллами для функции тромбоцитов и мембранными структурами для выделения тромбоцитов (например, демаркационные мембраны и протромбоцитарные процессы).

Рисунок 1.

Тромбопоэз. На этом рисунке изображены основные стадии развития мегакариоцитов (МК) от плюрипотентной стволовой клетки до полностью дифференцированной полиплоидной клетки, выделяющей тромбоциты.

Рисунок 1.

Тромбопоэз. На этом рисунке изображены основные стадии развития мегакариоцитов (МК) от плюрипотентной стволовой клетки до полностью дифференцированной полиплоидной клетки, выделяющей тромбоциты.

Большое количество генов участвует в дифференцировке МК и последующем отщеплении тромбоцитов, начиная от факторов транскрипции, цитокинов, рецепторов клеточной поверхности и сигнальных молекул до белков цитоскелета, молекулярных моторов и регуляторов клеточного цикла. Мутации в любом из этих генов потенциально могут вызвать тромбоцитопению из-за снижения выработки или сокращения продолжительности жизни тромбоцитов.Кроме того, фенотип может варьироваться в зависимости от природы и местоположения генетического поражения в отдельном гене (например, сдвиг рамки считывания, точечная мутация, делеция, мутация критической и некритической аминокислоты) и роли, которую кодирующий белок играет в других тканях. . Несмотря на обширный список врожденных тромбоцитопений, обсуждаемых в этом обзоре, вероятно, что еще предстоит идентифицировать многие другие редкие состояния. По мере описания новых причин наследственной тромбоцитопении раскрывается молекулярная регуляция тромбопоэза.

Человек любого возраста с впервые диагностированной тромбоцитопенией с большей вероятностью будет иметь приобретенное заболевание, а не наследственную генетическую мутацию в качестве основной этиологии. Множество причин приобретенной тромбоцитопении включают аутоиммунные заболевания, повышенное потребление тромбоцитов, спленомегалию, подавление костного мозга (инфекционное или лекарственное) и недостаточность костного мозга (Таблица 1). В зависимости от возраста пациента, наиболее частые причины приобретенной тромбоцитопении будут варьироваться, отражая преобладающие заболевания для каждого возрастного диапазона.У новорожденных подавление костного мозга из-за инфекции, неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ) и пассивный перенос антител от матери с иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) являются наиболее вероятными причинами тромбоцитопении. 14 В детстве наиболее распространены ИТП и острая вирусная инфекция. Для взрослых дифференциальный диагноз довольно широк, отражая возросшее разнообразие и распространенность хронических заболеваний и злокачественных новообразований.

Таблица 1.

Причины приобретенного тромбоцитопении

Splast 90 246 , инфильтрирующая костный мозг

Двумя важными клиническими характеристиками для распознавания синдромов наследственной тромбоцитопении являются возраст проявления и хроничность / продолжительность симптомов.В случае тяжелой тромбоцитопении или серьезной дисфункции тромбоцитов тромбоцитопения обычно распознается в перинатальном периоде или к тому времени, когда ребенок начинает ползать и ходить. Более легкие нарушения отмечаются спорадически на протяжении всей жизни во время гемостатического стресса (например, начало менструации, хирургическое вмешательство / травма, роды). Однако большая группа людей с наследственной тромбоцитопенией может никогда не иметь клинически значимого кровотечения и будет выявлена ​​во время обычных анализов крови с легкой / умеренной тромбоцитопенией (например,> 20 000 / мкл).Хотя начало для этой последней группы может показаться острым, важно получить предыдущие клинические анализы, спросить, есть ли в субъективном анамнезе легкие синяки, продолжительные кровотечения или петехии, и тщательно собрать семейный анамнез (Таблица 2) . Тщательный обзор систем может выявить сопутствующие состояния, которые помогают поместить тромбоцитопению в определенный клинический синдром или дать объяснение вторичной тромбоцитопении. Поскольку многие врожденные тромбоцитопении имеют распознаваемые изменения в морфологии тромбоцитов, всем пациентам с недавно выявленной тромбоцитопенией следует проводить тщательное исследование мазка периферической крови.Распознавание гигантских тромбоцитов или микротромбоцитов помогает сузить диагностические возможности (Таблица 3; Рисунок 2). Кроме того, как очень большие, так и очень маленькие тромбоциты могут быть занижены автоматическими счетчиками клеток из-за заданного размера частиц. Присутствие аномальных гранул тромбоцитов, включений нейтрофилов (например, тельцов Дёле), эритроидных «слезоточивых клеток» и волосатоклеточного лейкоза — вот несколько важных результатов, которые предоставляют ценную диагностическую информацию.

Таблица 2.

Оценка «впервые возникшей» тромбоцитопении


Иммунная вызывает
Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
новорожденным аллоиммунная тромбоцитопения
посттрансфузионных пурпура (PTP)
неиммунных причин
Укороченное кровообращение
Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС)
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
гепарин-индуцированная секреция Турбулентный кровоток (гемангиомы, аномальные сердечные клапаны, внутриаортальные баллонные насосы)
Сниженная продукция
Лекарственная поддержка костного мозга ression
Химиотерапия
Вирусная инфекция (вирус гепатита C, ВИЧ, цитомегаловирус)
Бактериальная инфекция (сепсис)
Алкоголизм / синдром подавления костного мозга
Миелофиброз / миелофтиз
Апластическая анемия
Гематологические злокачественные новообразования (лейкемии, лимфомы, миелома)
Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных
Посттрансфузионная пурпура (ПТП)
Nonimmu не вызывает
Укороченное кровообращение
Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС)
Тромботическая тромобцитопеническая пурпура (ВТП)
гепарин-индуцированная тромбоза
Турбулентный кровоток (гемангиомы, аномальные сердечные клапаны, внутриаортальные баллонные насосы)
Снижение продуцирования
Лекарственное подавление костного мозга
Химиотерапия
Вирус гепатита (вирус гепатита) , цитомегаловирус)
Бактериальная инфекция (сепсис)
Алкоголизм / подавление костного мозга
Миелодиспластический синдром (МДС)
Миелофиброз / миелофтиз
Апластическая анемия
Гематологические злокачественные новообразования (лейкемии, лимфомы, миелома)
Твердая опухоль

Изучить историю кровотечений
.

ITP
.

Врожденный
.
1. Когда началось кровотечение / синяк / петехии? Недавние Пожизненные
2. Изменилось ли общее состояние здоровья? Есть новые лекарства? Оценить изменения Без изменений
3.Было ли «обильное» кровотечение после небольшой травмы, во время менструации, операций, родов? Нет Да
4. Есть ли среди членов семьи повышенное кровотечение или тромбоцитопения? Нет Да
5. Были ли ранее нормальные значения тромбоцитов? Когда? Да Нет
6. Какова была реакция на лечение (стероиды, ВВИГ, анти-D, спленэктомия)? Повышение тромбоцитов (примерно 80%) Переменный / небольшой эффект
7.Ответ на переливание тромбоцитов (если требуется)?
Плохой ответ / кратковременный
Хороший прирост / нормальная выживаемость

Проверить историю кровотечений
.

ITP
.

Врожденный
.
1. Когда началось кровотечение / синяк / петехии? Недавние Пожизненные
2.Изменилось ли общее состояние здоровья? Есть новые лекарства? Оценить изменения Без изменений
3. Было ли «чрезмерное» кровотечение после небольшой травмы, во время менструации, операций, родов? Нет Да
4. Есть ли среди членов семьи повышенное кровотечение или тромбоцитопения? Нет Да
5. Были ли ранее нормальные значения тромбоцитов? Когда? Да Нет
6.Какова была реакция на лечение (стероиды, ВВИГ, анти-D, спленэктомия)? Повышение тромбоцитов (примерно 80%) Переменный / небольшой эффект
7. Ответ на переливание тромбоцитов (если требуется)?
Плохой ответ / кратковременный
Хороший прирост / нормальная выживаемость
Таблица 3.

Унаследованные тромбоцитопении, классифицированные по размеру тромбоцитов


Мелкие тромбоциты, MPV менее 7 мкл
.

Нормальные тромбоциты, MPV 7-11 fL
.

Большие / гигантские тромбоциты, MPV более 11 фл
.
Синдром Вискотта-Олдрича Семейное расстройство тромбоцитов / острый миелоидный лейкоз Аномалия Мэй-Хегглина
синдром Фехтнера Синдром Феттнера Синдром Феттнера Синдром Эттнера
Хромосома 10 / THC2 Себастьяна синдром
средиземноморская тромбоцитопения
Врожденных amegakaryocytic тромбоцитопения синдром Бернард-Сулья
синдром Velocardiofacial / Диджорджа
GATA1 мутация
Тромбоцитопения и отсутствие радиусов Синдром серых тромбоцитов


Тромбоцитопения Пари-Труссо / синдром Якобсена

Мелкие тромбоциты, MPV менее 7 fL
.

Нормальные тромбоциты, MPV 7-11 fL
.

Большие / гигантские тромбоциты, MPV более 11 фл
.
Синдром Вискотта-Олдрича Семейное расстройство тромбоцитов / острый миелоидный лейкоз Аномалия Мэй-Хегглина
синдром Фехтнера Синдром Феттнера Синдром Феттнера Синдром Эттнера
Хромосома 10 / THC2 Себастьяна синдром
средиземноморская тромбоцитопения
Врожденных amegakaryocytic тромбоцитопения синдром Бернард-Сулья
синдром Velocardiofacial / Диджорджа
GATA1 мутация
Тромбоцитопения и отсутствие радиусов Синдром серых тромбоцитов


Тромбоцитопения Пари-Труссо / синдром Якобсена

Рисунок 2.

Тромбоциты периферической крови. (A) Мазок нормальной крови. (B) Макротромбоциты. Изображенный тромбоцит (стрелка) больше среднего эритроцита. (C) Микротромбоциты (стрелки) типичны для тех, которые наблюдаются при синдроме Вискотта-Олдрича или Х-связанной тромбоцитопении. (D) Дёле-подобные тельца в цитоплазме нейтрофилов (стрелки) видны в аномалии Мэй-Хегглина. Все микрофотографии, первоначально сделанные при увеличении × 100 (окраска Райта-Гимзы).

Рисунок 2.

Тромбоциты периферической крови. (A) Мазок нормальной крови. (B) Макротромбоциты. Изображенный тромбоцит (стрелка) больше среднего эритроцита. (C) Микротромбоциты (стрелки) типичны для тех, которые наблюдаются при синдроме Вискотта-Олдрича или Х-связанной тромбоцитопении. (D) Дёле-подобные тельца в цитоплазме нейтрофилов (стрелки) видны в аномалии Мэй-Хегглина. Все микрофотографии, первоначально сделанные при увеличении × 100 (окраска Райта-Гимзы).

MYH9 -связанные синдромы тромбоцитопении. Синдромы в этой категории включают аномалию Мэй-Хегглина (онлайн-менделевское наследование в человеке [OMIM] 155100), синдром Фехтнера (OMIM 153640), синдром Себастьяна (OMIM 605294), синдром Эпштейна (OMIM 153650). Семейная тромбоцитопения с включениями лейкоцитов (аномалия Мея-Хегглина) клинически распознается с 1909 г. Однако эти включения типа Дёле присутствуют хронически, не только во время инфекции или воспаления, и часто бывают крупнее и заметнее, чем типичные тельца Дёле.Тромбоцитопения обычно бывает легкой или средней степени тяжести, тромбоциты увеличиваются в размерах, часто в мазке периферической крови обнаруживаются гигантские тромбоциты. Автоматические счетчики могут недооценивать истинное количество тромбоцитов из-за ограничения заранее установленного размера.

Было определено несколько вариантов аутосомно-доминантной макротромбоцитопении на основе наличия или отсутствия нейтрофильных включений (например, тел Дёле) и наличия или отсутствия связанных аномалий, подобных синдрому Альпорта (например, нефрита, нейросенсорной тугоухости и катаракты). ), как показано в таблице 6.Эти расстройства (синдромы Фехтнера, Себастьяна и Эпштейна) имеют степень легкой макротромбоцитопении, аналогичную аномалии Мэй-Хегглина. Клиническое различие между этими расстройствами оказалось трудным, и нефрит и потеря слуха могут проявляться по-разному в одной семье или у одного человека в разном возрасте. 16 Кровотечение у пораженных людей имеет тенденцию слегка увеличиваться, что отражает почти нормальную совокупную массу тромбоцитов и в значительной степени сохраненную функцию тромбоцитов.


Синдром
.

Макротромбоцитопения
.

Нейтрофильные включения
.

Нейросенсорная тугоухость
.

Нефрит
.

Катаракта
.
Аномалия Мэй-Хегглина Присутствует Присутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует
Синдром тромбоцитов Себастьяна Отсутствует Присутствует Синдром Фехтнера Присутствует Присутствует Присутствует Присутствует Присутствует
Синдром Эпштейна Присутствует Отсутствует Присутствует Присутствует Отсутствует слух Отсутствует
Отсутствует
Присутствует
Отсутствует
Отсутствует

Синдром
.

Макротромбоцитопения
.

Нейтрофильные включения
.

Нейросенсорная тугоухость
.

Нефрит
.

Катаракта
.
Аномалия Мэй-Хегглина Присутствует Присутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует
Синдром тромбоцитов Себастьяна Отсутствует Присутствует Синдром Фехтнера Присутствует Присутствует Присутствует Присутствует Присутствует
Синдром Эпштейна Присутствует Отсутствует Присутствует Присутствует Отсутствует слух Отсутствует
Отсутствует
Присутствует
Отсутствует
Отсутствует

Этиология. Ген, мутировавший во всех 4 из этих аутосомно-доминантных макротромбоцитопений, был картирован в одной и той же области, хромосоме 22q12-13, и недавно был идентифицирован как MYH9 , кодирующий немышечную тяжелую цепь миозина IIA (NMMHC-IIA). 17,18 Кроме того, мутации MYH9 были идентифицированы как вероятная причина формы аутосомно-доминантной несиндромальной сенсоневральной глухоты (DFNA17; OMIM 603622). Цитоплазматические включения в нейтрофилах состоят в основном из мутантного белка NMMHC-IIA, который, по-видимому, является важным сократительным белком цитоскелета в гемопоэтических клетках.Макротромбоциты, вероятно, образуются в результате дефектного цитоплазматического блеббинга зрелых МК. Вероятно, что вскоре будет обнаружена корреляция между специфическими мутациями MYH9 и выраженным фенотипом. Однако другие генетические факторы и факторы окружающей среды могут влиять на клинические проявления.

Диагностика / терапия. Макротромбоцитопения часто обнаруживается при обычном обследовании бессимптомного человека.В этом случае важно исследовать мазок периферической крови на предмет нейтрофильных включений и гигантских тромбоцитов. Идентификация точной мутации в MYH9 является активной задачей нескольких исследователей и в конечном итоге предоставит важную информацию о структуре и функции белка. Как правило, у пораженных людей с мутациями MYH9 отсутствуют опасные для жизни кровотечения. Пострадавшие семьи должны быть проинформированы о своем диагнозе, чтобы избегать ненужных лекарств и потенциально опасных методов лечения предполагаемой ИТП.Переливание тромбоцитов должно быть эффективным при кровотечении, вызванном травмой или хирургическим вмешательством. Нет никаких известных средств профилактики или лечения негематопоэтических последствий этих нарушений.

Средиземноморская макротромбоцитопения (OMIM 153670). В Южной Европе описана относительно распространенная и легкая форма макротромбоцитопении. 19 Из-за отсутствия значительного кровотечения или синяков пораженные люди обычно выявляются случайно во время обычного анализа крови (диапазон 70 000–150 000 тромбоцитов / мкл).Как и при тромбоцитопении, вызванной мутациями гена MYH9 , это заболевание связано с большим размером тромбоцитов и в значительной степени сохраненной функцией тромбоцитов, но степень тромбоцитопении менее тяжелая. 20

Этиология. Анализ сцепления в нескольких семьях локализовал мутацию гена в коротком плече хромосомы 17, а проточная цитометрия продемонстрировала нарушение экспрессии комплекса GPIb / IX / V (например, рецептора фактора фон Виллебранда) у большого процента пораженных лиц. 20 Секвенирование гена GPIBA выявило мутацию GP1bα (Ala156Val), присущую 10 из 12 изученных родословных. 20 Эти данные демонстрируют, что для большинства семей со средиземноморской тромбоцитопенией генотип и фенотип эквивалентны таковым у носителя синдрома Бернара Сулье (см. «Аутосомно-рецессивные тромбоцитопении»).

Особые состояния: велокардиофациальный синдром (OMIM 192430) и синдром ДиДжорджи (OMIM 188400). Пациенты с велокардиофациальным синдромом (VCF) и синдромом ДиДжорджи, отмеченными сердечными аномалиями, недостаточностью паращитовидных желез и тимуса, когнитивными нарушениями / обучением и дисморфологией лица (только VCF), имеют делеции в хромосоме 22q11 человека и вместе именуются аббревиатурой « CATCh32 ”(сердечная патология, дефицит Т-клеток, волчья пасть, гипокальциемия из-за делеции Chr 22 ). У больных часто отмечается легкая тромбоцитопения, не вызывающая значительного кровотечения.По-видимому, нарушение тромбоцитов происходит из-за делеции смежного гена GP1BB в удаленном локусе Chr22q11. 21 Это состояние аналогично средиземноморской тромбоцитопении, затрагивая другой из 4 генов, которые вместе кодируют рецептор фактора фон Виллебранда в тромбоцитах ( GP1BA, GP1BB, GP5 и GP9 ). Возможно, что мутации в одном или обоих из двух других генов будут идентифицированы, вызывая аналогичные нарушения (например, GP9 и GP5 ).

Терапия. Лица со средиземноморской тромбоцитопенией и CATCh32 не нуждаются в терапии их легкой макротромбоцитопении. Важно распознать это состояние, чтобы избежать ненужного лечения. Кроме того, супружеские пары, которые являются носителями мутации синдрома Бернара-Сулье (BSS), должны получить генетическую консультацию относительно риска рождения ребенка с BSS.

Семейное заболевание тромбоцитов с ассоциированным миелоидным злокачественным новообразованием (OMIM: 601399 FPDMM). В 1996 г. сообщалось о большом родстве с аутосомно-доминантной тромбоцитопенией и поразительной предрасположенностью к гематологическим злокачественным новообразованиям. 22 В этой семье степень тромбоцитопении была от легкой до умеренной, а тромбоциты имели нормальный размер и внешний вид. Однако время кровотечения было увеличено, и в исследованиях агрегации наблюдался аспирин-подобный дефект. 22 Анализ сцепления сузил пораженный ген до интервала на хромосоме 21q22.1-22.2 человека. 22

Этиология. Аномальный ген был идентифицирован как AML1 , также известный как CBFA2 и RUNX1 . 23 FPDMM теперь ассоциирован либо с делецией единственного аллеля (например, гаплонедостаточностью), либо с точечными мутациями AML1 , которые отменяют связывание ДНК с доменом runt. 23,24 Данные свидетельствуют о том, что мутированные формы AML-1, которые могут гетеродимеризоваться с PEBP2β / CBFβ доминантно-отрицательным образом, имеют более высокий уровень гематологических злокачественных новообразований, чем делеция гена. 24 Подтверждая его роль в гематопоэзе, нарушение гена cbfa2 у мышей вызвало нарушение дефинитивного гематопоэза и летальное кровотечение в течение эмбриональных дней с 11,5 до 12,5. 25 Интересно, что гемизиготная делеция одного аллеля cbfa2 привела к уменьшению количества эритроидных и миелоидных колоний (КОЕ-МК и количество тромбоцитов не сообщалось). 25 Подавление runx1 у рыбок данио приводит к нарушению кроветворения, а также ангиогенеза, что предполагает критическую роль гена в гемангиобласте. 26 Непонятно, почему у людей гетерозиготная потеря функции AML1 как фактора транскрипции и опухолевого супрессора во время гематопоэза должна приводить к фенотипу, который в первую очередь является тромбоцитопенией.

Особые обстоятельства: трансплантация родственных стволовых клеток при FPDMM. Из-за высокой заболеваемости миелоидным лейкозом в относительно молодом возрасте (<60 лет) вполне вероятно, что многим больным в конечном итоге предстоит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.Если врач не осведомлен о потенциале FPDMM, легкую тромбоцитопению у HLA-совместимого брата можно не заметить. Уже был зарегистрирован по крайней мере один случай трансплантата от брата или сестры, в котором и у донора, и у реципиента впоследствии развился лейкоз донорского происхождения. 27 Если мутация AML1 была выявлена ​​у пациента с FDP / AML, то потенциальных доноров-братьев или сестер следует обследовать на наличие этой мутации, даже если количество тромбоцитов в норме.

Аутосомно-доминантная тромбоцитопения со сцеплением с хромосомой 10 человека (OMIM 188000, THC2). Была описана новая аутосомно-доминантная тромбоцитопения с генетической связью с коротким плечом хромосомы 10, 10p11-12. 28,29 Хотя у пораженных людей наблюдается тромбоцитопения от легкой до умеренной, остаточные тромбоциты имеют нормальный размер, морфологию и функцию, как на основании истории болезни, так и данных агрегации in vitro (J.G.D., неопубликованные данные, июль 2002 г.). Симптомы легкого кровотечения обычно ограничиваются легкими синяками, петехиями и усиленным кровотечением во время гемостатического стресса (например, хирургия, роды).МК присутствуют в костном мозге, но имеют небольшие размеры и гиполобулированные ядра. Однако анализы образования колоний показывают, что количество предшественников МК увеличивается. 29

Ген, мутировавший в этом состоянии, окончательно не идентифицирован. Недавний отчет нашей лаборатории идентифицировал новую предполагаемую киназу, FLJ14813 , в качестве гена-кандидата, мутировавшего при этом заболевании. 30 Исследования продолжаются, чтобы определить роль, которую играет этот ген в нормальном и патологическом развитии МК.Естественное течение этого заболевания предполагает, что серьезное кровотечение встречается редко и прогрессирование до миелоидного злокачественного новообразования маловероятно. Поэтому важно распознать заболевание, чтобы избежать ненужного лечения. Понимание молекулярного дефекта, ответственного за это нарушение, позволит выяснить важные события, которые происходят во время терминальной дифференцировки МК.

Тромбоцитопения Пари-Труссо (OMIM 188025). Аутосомно-доминантная макротромбоцитопения была связана с делецией дистальной части хромосомы 11,11q23-24, области, которая также удаляется при синдроме Якобсена (OMIM 147791). 31,32 Тромбоциты при этом заболевании больше, чем обычно, и характеризуются гигантскими α-гранулами (диаметром 1-2 мкм), которые кажутся красными при окрашивании по Гимзе. В костном мозге наблюдается увеличение МК с преобладанием незрелых микро-МК. Похоже, что лизис созревающих МК происходит спонтанно в результате генетического дефекта.

Мутация гена фактора транскрипции семейства Ets, FLI1 , была вовлечена как потенциальная причина тромбоцитопении Пари-Труссо из-за сходства в аномалиях МК у эмбрионов мыши, у которых fli1 были генетически удалены (например, незрелые МК). с гиполобулированным ядром, аномальным синтезом α-гранул и умеренно повышенным количеством небольших колоний КОЕ-МК). 33,34 Кроме того, ген FLI1 был картирован в хромосоме 11q24 человека, области, удаленной при тромбоцитопении Пари-Труссо, а также при синдроме Якобсена (OMIM 147791). Возможно, что делеция смежного гена ответственна за психомоторную отсталость, лицевые и сердечные аномалии, типичные для синдрома Якобсена.

Синдром серых тромбоцитов (OMIM 139090). Синдром серых тромбоцитов (GPS) представляет собой аутосомно-доминантную макротромбоцитопению, при которой α-гранулы отсутствуют или значительно уменьшены, что придает тромбоцитам серый цвет на окраске Райта-Гимзы. 35,36 Биологический дефект, по-видимому, связан не с синтезом компонентов α-гранул (фактор фон Виллебранда, аденозиндифосфат [АДФ]), а скорее со специфическим транспортом и хранением этих веществ в тромбоцитах. Хотя многие родословные GPS четко демонстрируют аутосомно-доминантное наследование, есть несколько сообщений о пораженных детях здоровых родителей, указывающих на то, что может быть рецессивная форма этого расстройства. 37 Пораженные гены в настоящее время неизвестны.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (OMIM 604498). Новорожденный ребенок с тяжелой тромбоцитопенией (<10 000 тромбоцитов / мкл) и отсутствием МК в костном мозге должен вызывать подозрение на врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению (CAMT). Поскольку это рецессивное заболевание, оба родителя (носители) имеют нормальное количество и функцию тромбоцитов.Пострадавшие младенцы обычно выявляются в течение нескольких дней или недель после рождения из-за легкого образования синяков и кровотечений. Выявлена ​​менее тяжелая форма CAMT, при которой дети рождаются с низким числом тромбоцитов, но достаточным для предотвращения серьезного кровотечения. 38 Вместо улучшения с течением времени у пациентов с легкой формой CAMT к концу первого десятилетия жизни развивается обострение тромбоцитопении, а также снижение продукции лейкоцитов и эритроцитов. Несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, CAMT приводит к панцитопении ко второму десятилетию жизни и может быть ошибочно принят за другие синдромы недостаточности костного мозга (анемия Фанкони, апластическая анемия и врожденный дискератоз).

Дифференциальный диагноз тяжелой врожденной тромбоцитопении включает несколько наследственных генетических нарушений в дополнение к CAMT, в первую очередь тромбоцитопению с отсутствием радиуса (TAR) и синдром Вискотта-Олдрича (WAS). Как правило, их можно отличить от CAMT на основании ассоциированной гипоплазии скелета рук (TAR) и микротромбоцитов (WAS) соответственно. Кроме того, антитромбоцитарные антитела могут передаваться от матери к ребенку внутриутробно или во время родов, вызывая тяжелую тромбоцитопению.Женщины, у которых отсутствуют общие антигены тромбоцитов, могут вырабатывать антитела против отцовских антигенов, которые экспрессируются в развивающемся плоде. Это заболевание, неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (NAIT), чаще всего возникает из-за отсутствия у матери эпитопа на GPIIIA (PlA1). Наконец, матери, у которых ИТП во время беременности, могут передавать своим детям антитромбоцитарные антитела примерно во время родов. В отличие от CAMT, как ITP, так и NAIT разрешаются в течение нескольких недель, поскольку материнские антитела выводятся и обычно демонстрируют присутствие МК в костном мозге.

Этиология. Несколько лет назад молекулярная этиология ребенка с CAMT была идентифицирована как сложные мутации, затрагивающие оба аллеля рецептора тромбопоэтина, MPL (хромосома 1p34). 39 Анализ дополнительных родословных подтвердил, что мутации MPL являются основной причиной CAMT. 38,40,41 Окончательный диагноз подозрения на САМТ достигается молекулярным анализом гена MPL .В настоящее время описано как минимум 15 различных мутаций MPL у пациентов с CAMT, локализованным в экзонах 2, 3, 4, 5, 6, 10 и 12, и мутацией сплайс-соединения интрона 10. 38-41

Фенотип-генотип корреляция. Хотя многие из этих мутаций явно приводят к нефункциональному рецептору (например, мутации сдвига рамки считывания или нонсенс-мутации), другие создают одиночные аминокислотные замены, которые должны значительно нарушать нормальную функцию.Вероятно, что более тяжелая форма CAMT связана с полным отсутствием экспрессии или функции рецептора ( MPL / ), тогда как более мягкая форма является результатом остаточной активности мутантного Mpl рецептор ( MPL /5%), позволяющий производить достаточное количество тромбоцитов, чтобы избежать серьезного кровотечения. Однако минимальная функция Mpl недостаточна для поддержания продукции гематопоэтических предшественников в течение всей жизни. Это нарушение иллюстрирует тот факт, что передача сигналов Mpl важна для 2 различных гематопоэтических функций: продукции зрелых МК и поддержания популяции гемопоэтических стволовых клеток. 42,43

Лечение CAMT. Первоначальным лечением детей с CAMT является переливание тромбоцитов, достаточное для предотвращения серьезного кровотечения. Прирост тромбоцитов и выживаемость тромбоцитов должны быть нормальными. Однако единственным долгосрочным лечением CAMT является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которую следует проводить, как только диагноз будет подтвержден и будет найден подходящий донор.Генетическая этиология CAMT предполагает, что это заболевание является отличным кандидатом для будущей генной терапии или восстановления генов. Даже очень небольшой процент стволовых клеток-мишеней сможет пролиферировать в ответ на высокие уровни эндогенного ТПО и повторно заселить костный мозг.

Тромбоцитопения с отсутствием радиусов (OMIM 274000). TAR-синдром включает укороченные или отсутствующие предплечья из-за дефектов развития двусторонних радиусов, связанных с тяжелой тромбоцитопенией при рождении.Скелетные аномалии также наблюдаются в других костях рук, но не затрагивают кисти и пальцы. Обычно степень тромбоцитопении наиболее высока во время рождения, и часто требуется переливание тромбоцитов. Однако в течение первого года жизни тромбоцитопения становится менее тяжелой, и большинству больных с ТАР не требуется переливание тромбоцитов после младенчества. 44,45

Родители детей с синдромом TAR полностью здоровы, и отсутствует дисбаланс между мужчинами и женщинами, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования.Очень низкая частота братьев и сестер с TAR предполагает, что синдром может нести повышенный риск гибели плода. Было несколько сообщений о передаче вируса от родителей ребенку, предполагающих аутосомно-доминантный вариант TAR. 46,47

Молекулярная этиология TAR остается неизвестной. В костном мозге пациентов с ТАР количество МК снижено, а КОЕ-МК не растут в ответ на ТПО. 48,49 Хотя рецептор ТРО, Mpl, присутствует на поверхности клетки на нормальном уровне, тромбоциты от пациентов с ТАР не подвергаются усиленной АДФ-индуцированной агрегации в ответ на ТПО и не инициируют фосфорилирование тирозина клеточных сигнальных молекул. 50 В настоящее время несколько лабораторий продемонстрировали, что мутации MPL отсутствуют у пораженных людей. 51,52 С точки зрения передачи сигналов это указывает на то, что др. Молекулы кроме Mpl и Jak2 необходимы для инициации передачи сигналов TPO.

Связь между остеодисгенезом и тромбоцитопенией неизвестна, но предполагает общий механизм, который влияет на эмбриональное развитие конечностей и мегакариоцитопоэз.Факторы транскрипции гомеобокса (HOX) считаются генами-кандидатами для TAR-синдрома из-за их хорошо установленной функции в развитии конечностей. 53 Кроме того, недавно сообщалось о 2 семьях с лучевым синостозом и амегакариоцитарной тромбоцитопенией (OMIM 605432), вызванными мутацией гена HOXA11 . 54,55 Однако тип наследования (аутосомно-доминантный), легкая деформация предплечий и сохранение тяжелой тромбоцитопении отличают это состояние от синдрома TAR. 55 Полное секвенирование кодирующих областей HOXA10, HOXA11, и HOXD11 не выявило каких-либо отклонений у 10 человек с синдромом TAR. 56

Синдром Бернара-Сулье (OMIM 231200). Более 50 лет назад Бернар и Сулье обнаружили наследственное нарушение свертываемости крови, характеризующееся пожизненной макротромбоцитопенией и выраженной дисфункцией тромбоцитов. 57 Склонность к кровотечениям превышает прогнозируемую степенью тромбоцитопении. Хотя родители пораженных людей не страдают от этого заболевания, может наблюдаться легкая тромбоцитопения (см. «Средиземноморская тромбоцитопения»).

Синдром Бернара-Сулье (BSS) вызывается пониженной / отсутствующей экспрессией рецептора фактора фон Виллебранда (VWF) на тромбоцитах. 58 Рецептор VWF состоит из 4 различных полипептидных цепей: GP1b-α, GP1b-β, GPV и GPIX.Хотя мутация гена, кодирующего GP1b-α (например, GP1BA ), наиболее распространена при BSS, также наблюдалась дефектная экспрессия GP1b-β или GPIX. 21,47 Несмотря на понимание молекулярного патогенеза BSS, остается несколько вопросов. Почему дефект рецептора VWF вызывает макротромбоцитопению? Рецептор VWF играет роль в тромбопоэзе?

Синдром Вискотта-Олдрича и Х-сцепленная тромбоцитопения (OMIM 301000 и 313900). Синдром Вискотта-Олдрича (WAS), первоначально описанный в 1937 году, поражает почти исключительно мужчин и включает умеренную и тяжелую тромбоцитопению, иммунодефицит и экзему (обзор см. В Ochs 59 ). Более легкая форма существует как Х-связанная тромбоцитопения (XLT), при которой экзема и иммунодефицит клинически не значимы. 59 Отличительной чертой этих родственных заболеваний является наличие микротромбоцитов со значительно уменьшенным средним объемом тромбоцитов (MPV 3.5-5,0 фл; нормальный 7-11 мкл) и стабильное количество тромбоцитов от 5000 до 50 000 / мкл. Комбинация уменьшения размера и количества тромбоцитов приводит к объединенной массе тромбоцитов, которая составляет около 1% от здоровых людей.

Диагностика. У любого ребенка мужского пола с тромбоцитопенией или иммунодефицитом следует учитывать диагноз WAS. Наличие микротромбоцитов увеличивает вероятность этого диагноза. Больные классическим WAS обычно распознаются в течение 1 года жизни из-за синяков и кровотечений, а также из-за рецидивирующих инфекций (бактериальных больше, чем вирусных).Пациентам с ХЛТ диагноз может быть поставлен лишь в более зрелом возрасте. Экзема развивается после первого года жизни, поэтому необходимо провести дерматологическое обследование для оценки степени тяжести и лечения экземы. Подтверждающее секвенирование гена WAS для обнаружения мутаций должно выполняться в семьях без предварительного диагноза. Кроме того, вестерн-блоттинг или проточная цитометрия лимфоцитов демонстрируют отсутствие / снижение экспрессии белка WAS. Специализированные лаборатории обычно могут обнаруживать аномальную пролиферацию лимфоцитов в ответ на митогены, HLA или анти-CD3 антитела, а также нарушение переключения класса с IgM на IgG для классического WAS.Напротив, у людей с XLT может не быть нарушений функции лимфоцитов при тестировании in vitro. Взятие пробы ворсинок хориона или амниоцентез также может использоваться для получения материала для пренатальной диагностики, когда мать является известным носителем.

Этиология. В 1994 г. ген, мутировавший в WAS и XLT ( WAS ), был идентифицирован на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22). 59,60 Этот ген состоит из 12 экзонов и кодирует полипептид из 502 аминокислот.Зрелый белок WAS (WASP) содержит множество взаимодействующих с белками доменов и, по-видимому, обеспечивает важную связь между клеточным цитоскелетом и путями передачи сигнала. Хотя он не кодирует ферментативную активность, WASP включает субдомены, которые позволяют связываться с различными сигнальными белками (Sh4-содержащие белки, GTPases), мембранными фосфолипидами (домен гомологии Pleckstrin), поляризованными элементами цитоскелета (домены Cofilin и Verprolin) и уникальные WASP-взаимодействующий белок (WIP), 61 (обзор см. В Ochs 59 ).Интересно, что развитие микротромбоцитов, отличительной черты заболевания, до конца не изучено, и МК от пациентов с WAS способны образовывать протромбоцитарные отростки и тромбоциты нормального размера in vitro. 62 В костном мозге пораженных людей МК кажутся нормальными или учащенными, что свидетельствует о блокаде во время тромбопоэза. Кроме того, наблюдение, что размер и количество тромбоцитов часто улучшаются после спленэктомии, предполагает, что ретикулоэндотелиальная система может играть роль в удалении тромбоцитов (хотя антиагрегантные антитела отсутствуют).

Фенотип / генотип корреляция. В значительной степени фенотипические вариации WAS можно объяснить локализацией и природой генетической мутации. Сдвиги рамки, бессмысленные мутации и большие делеции обычно вызывают классический WAS, тогда как одиночные аминокислотные замены, особенно экзонов 1–3, вызывают более мягкий XLT (для обзора см. Ochs 59 ). Когда WASP полностью отсутствует, болезнь протекает тяжелее; когда он присутствует на низких или средних уровнях, болезнь часто протекает легче.

Текущая терапия. Инфекции — самая частая причина смерти пациентов с СВО. За последние 4 десятилетия средняя ожидаемая продолжительность жизни пациентов с тяжелым СВО была увеличена с менее чем 5 лет до 10-20 лет, при этом значительная часть доживает до третьего и четвертого десятилетий жизни, в основном из-за обычного использования внутривенного гамма-излучения. -глобулин (ВВИГ) и антибиотики широкого спектра действия. Тромбоцитопения может вызвать опасные для жизни кровотечения.Лечение острого кровотечения заключается в основном в переливании тромбоцитов, которое обеспечивает нормальный прирост и выживаемость циркулирующих тромбоцитов. Спленэктомия может вызвать клинически значимое увеличение количества тромбоцитов, но ее следует рассматривать в контексте повышенного риска сепсиса или инфекции. В тяжелых случаях экзема лечится местными стероидами или короткими курсами системных стероидов. У лиц старше 20 лет заметно повышается частота аутоиммунных заболеваний и лимфом. Напротив, более мягкая XLT имеет значительно меньший риск этих поздних осложнений.Единственной лечебной терапией остается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая корректирует как тромбоцитопению, так и иммунодефицит. При классическом WAS трансплантация стволовых клеток должна проводиться всем пораженным пациентам с подходящим донором.

Особые обстоятельства: девочки с синдромами Вискотта-Олдрича. Иногда у девочек отмечались микротромбоциты с другими компонентами общего синдрома или без них.По крайней мере, для одного пациента было показано, что этиология представляет собой спонтанную мутацию в одном аллеле WAS в сочетании с искаженной инактивацией X среди гемопоэтических клеток. 63 Однако в других родословных затронуто более одной самки, и мутации в гене WAS обнаружено не было. 64 Это предполагает, что мутация другого гена, возможно, кодирующего белок, который функционально взаимодействует с WASP, может вызывать подобный фенотип.

Мутация GATA-1, новая форма Х-связанной (макро) тромбоцитопении (OMIM 305371). Недавно было описано 5 родословных с Х-сцепленным паттерном тромбоцитопении и легким или умеренным дизеритропоэзом. 65-69 Это заболевание можно клинически отличить от WAS по наличию тромбоцитов большого или нормального размера и отсутствию иммунодефицита, экземы и лимфом. Степень тромбоцитопении довольно выражена (10 000–40 000 / мкл), тогда как тяжесть анемии варьирует. Клинически кровотечение и синяк у пораженных людей являются серьезными, и исследования агрегации тромбоцитов показали, что функция тромбоцитов также снижается. 66 Костный мозг выглядит сверхклеточным с диспластическими особенностями в линиях эритроидной и МК. 67 Однако очевидного прогрессирования миелодисплазии, лейкемии или недостаточности костного мозга нет.

Этиология. Для каждой из этих 5 родословных были обнаружены мутации в гене GATA1 , критическом факторе транскрипции, участвующем как в развитии МК, так и в развитии эритроидов.Мутации сгруппированы в высококонсервативном домене N-цинкового пальца, вводя одиночные аминокислотные замены в 4 положениях (Val205Met, 65 Gly208Ser, 67 Arg216Gly, 68 Asp218Gly, 66 и Asp218Tyr ). В 4 из этих мутаций аминокислотная замена препятствует ассоциации GATA-1 с его транскрипционным кофактором FOG-1 (другом GATA-1). Кроме того, тяжесть тромбоцитопении коррелирует со степенью нарушения взаимодействия GATA-1 / FOG-1. 67,69,70 Напротив, Arg216Gly приводит к нарушению связывания GATA-1 с участками связывания палиндромной ДНК. 68 Эта мутация также вызывает умеренный дисбаланс глобиновой цепи (талассемия). 71 Поскольку GATA-1 имеет решающее значение для эритропоэза, вполне вероятно, что более разрушительные изменения (например, бессмысленные мутации или мутации сдвига рамки считывания) будут летальными. Хотя можно предсказать, что мутации гена FOG1 могут иметь сходный фенотип, семьи с этим заболеванием до сих пор не идентифицированы.

Диагностика. Мутации GATA1 теперь следует подозревать у детей мужского пола с тяжелой тромбоцитопенией, нормальными или большими тромбоцитами и отсутствием иммунодефицита и экземы. Эритроидная дисморфология, легкая анемия и гиперклеточный костный мозг — все это соответствует диагнозу. Секвенирование гена GATA1 — единственный подтверждающий тест, доступный только в специализированных лабораториях.

Терапия. Лица с мутациями GATA1 хорошо реагируют на терапевтические переливания тромбоцитов. Их следует ограничить лечением хронических кровотечений и травм / хирургическим вмешательством из-за риска аллоиммунизации. Если анемия / тромбоцитопения опасны для жизни, трансплантация стволовых клеток лечит.

Опубликовано в категории: Разное

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *