Дт 84 кт 75: Дебет 84 / Кредит 75

Содержание

Начисление дивидендов в 2019 году: проводки в бухучете

Как происходит начисление

Дивиденты представляют собой одну из составляющих прибыли, полученной организацией, которая перераспределяется между учредителями. Размер напрямую зависит от доли каждого участника в уставном капитале или пакета акций, которым владеет тот или иной учредитель.

Начисление дивидендов (проводки) производится непосредственно в день распределения полученной чистой прибыли.

Выплачиваются дивиденды (проводки формируются по счету 84) за счет средств нераспределенной прибыли.

Выплаты производятся на основании регламента, принятого и утвержденного в организации. Этот порядок согласуется всеми членами акционерного собрания предприятия, подтверждением чего является подписанный ими акт или решение. Частота определена законодательно (п. 1 ст. 28 14-ФЗ от 08.02.1998) и бывает:

ежеквартальной;
полугодовой;
ежегодной.

Выплаты учредителям

Начислены дивиденды, проводка будет зависеть от того, к какой категории относится получатель.

Учредители могут являться как физическими, так и юридическими лицами.

Если получателем выступает физическое лицо, например, работник организации, то бухучет дивидендов (проводки) формируется следующим образом:

Дт 84 Кт 70.

Для сч. 70 «Расчеты с персоналом по оплате труда» создается субсчет, который и будет отражать все взаиморасчеты с акционерами-сотрудниками. Удержание НДФЛ проводится следующей бухгалтерской записью:

Дт 70 Кт 68.

В том случае, когда участником финансовой доли в организации является юридическое либо физическое лицо, которое не является штатным сотрудником, то отражение в учете будет проводиться следующими операциями:

Дт 84 Кт 75.2;
Дт 75.2 Кт 68 — удержание подоходного налога.

Начисления по акциям

Доходность, начисляемая акционерным обществом, может быть распределена между участниками как в натуральной, так и в денежной формах.

Начислены дивиденды, бухгалтерские проводки по акциям:

Дт 75.2 Кт 50 — выдача в виде наличных средств в кассе организации;
Дт 75 Кт 90 — доходность по акциям выдана участнику в натуральной форме, отражение стоимости готовой продукции;
Дт 90 Кт 43 — списание себестоимости по ДВ, выданным в товарной форме.

Как вести бухучет

Бухгалтерские записи будут различны для каждой категории участников-получателей. Все операции должны сопровождаться исчислением и удержанием налоговых платежей, которые проводятся непосредственно в день перечисления.

Для получателей, которые являются сотрудниками организации, выплаты будут проведены следующим образом:

Дт 70 Кт 50, 51.

Прочие участники получают по следующей бухгалтерской записи:

Дт 75.2 Кт 50, 51.

Если часть суммы осталась на счетах организации по причине невостребованности участниками выплаты, то такие финансовые ресурсы подлежат списанию через операцию:

Дт 70, 75 Кт 84.

Бухгалтерский учет у участника — получателя доходов

Если учредителем, получающим доходность в такой форме, выступает юридическое лицо, то ему также надлежит проводить такие поступления. Данный вид платежей приходуется на счете 91 «Прочие доходы и расходы». Согласно п. 7, 16 ПБУ 9/99, доходность, полученная от подобных выплат, принимается к бухучету непосредственно в дату принятия решения о перечислении. В форме № 1 бухгалтерской отчетности (ББ) такие поступления можно посмотреть в строке 2310.

При получении дивидендов учредитель формирует следующие записи:

Дт 76.3 Кт 91.1 — зачислены в прочие доходы предприятия-участника;
Дт 50, 51 Кт 76.3 — поступили получателю.

Об авторе статьи

Задорожнева Александра

Бухгалтер

В 2009 году закончила бакалавриат экономического факультета ЮФУ по специальности экономическая теория. В 2011 — магистратуру по направлению «Экономическая теория», защитила магистерскую диссертацию.

Другие статьи автора на gosuchetnik.ru

Организация бухгалтерского учета на предприятии. Тема 10. Учет финансовых результатов и нераспределенной прибыли. Тест для самопроверки

1. Начисление налога на прибыль отражают проводкой …
Дт 68 Кт 99
Дт 99 Кт 68
Дт 91 Кт 68

2. Финансовый результат от прочих доходов и расходов определяют на счете …
90
91
99

3. Счет 99 «Прибыли и убытки» …
активный
активно-пассивный
пассивный

4. Чистая прибыль списывается в конце года …
Дт 99 Кт 82
Дт 99 Кт 84
Дт 90 Кт 99

5. Списание потерь материальных ценностей в результате стихийного бедствия
Дт 91 Кт 10
Дт 99 Кт 10
Дт 84 Кт 10

6. Расходы будущих периодов — это …
средства, полученные в отчетном периоде, но относящиеся к будущим отчетным периодам
затраты, произведенные организацией в отчетном периоде
затраты, произведенные организацией в предшествующем и (или) отчетном периодах, но подлежащие включению в себестоимость продукции (работ, услуг) в последующие периоды

7. Проводка, которой оформляют реформацию баланса при получении прибыли по итогам года
Дт 84 Кт 99
Дт 83 Кт 99
Дт 99 Кт 84

8. Не может иметь остаток на конец отчетного года резерв на …
выплату ежегодного вознаграждения за выслугу лет
выплату вознаграждений по итогам работы за год
ремонт основных средств (ремонтный фонд)
гарантийный ремонт и гарантийное обслуживание

9. Произведены отчисления от прибыли в резервный капитал
Дт 86 Кт 99
Дт 91 Кт 86
Дт 99 Кт 86
Дт 84 Кт 82
Дт 91 Кт 83

10. Прибыль направлена на выплату доходов учредителям и участникам
Дт 99 Кт 75(70)
Дт 91 Кт 75(70)
Дт 84 Кт 75 (70)

11. Конечный финансовый результат за отчетный период определяют на счете 99 как …

дебетовый оборот
разницу между кредитовым и дебетовым оборотами
кредитовый оборот

12. Финансовый результат от продажи материалов отражается на счете …
84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)
90 «Продажи»
91 «Прочие доходы и расходы»
99 «Прибыли и убытки»

13. В состав доходов будущих периодов включаются ….
субсидии, полученные из государственного бюджета
арендная плата, полученная авансом
возмещение убытков, полученных в результате стихийного бедствия

14. Финансовый результат (прибыль) от реализации продукции отражают проводкой …
Дт 99 Кт 90
Дт 90 Кт 99
Дт 91 Кт 99

15. Финансовый результат деятельности организации отражается на счете …
84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток) »
91 «Прочие доходы и расходы»
99 «Прибыли и убытки»

16.

Уплаченные штрафы, пени, неустойки отражаются в учете …
Дт 91 Кт 51
Дт 51 Кт 91
Дт 99 Кт 51

17. Создание резервов предстоящих расходов …
не обязательно
обязательно
проводится по решению налоговых органов

Учет нераспределенной прибыли.

Для обобщения информации о наличии и движении сумм нераспределенной прибыли или непокрытого убытка организации используют А/П счет 84 «нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)».

Сумму чистой прибыли отчетного года списывают заключительными оборотами декабря в кредит счета 84 «нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» со счета 99 «Прибыли и убытки» (счет 99 дебетуется).

Распределение прибыли осуществляется на основание решения общего собрания акционеров в акционерном обществе , собрание участников в ООО или другого компетентного органа.

Чистая прибыль может быть направлена на выплату дивидендов, создание и пополнение резервного капитала, покрытие убытков прошлых лет.

На суммы начисленных доходов учредителя – Дт 84 Кт 70, 75. Аналогично запись осуществляется при начислении промежуточных доходов.

Наряду с созданием спец фонда акционирования работников АО могут создавать фонды выплаты дивидендов по привилегированным акциям определенных типов. Учет данного фонда целесообразно осуществлять на субсчете «Фонд на выплату дивидендов по привилегированным акциям» счета 84. Начисления дивидендов по привилегированным акциям за счет специального фонда отражают – Дт 84 субсчет «Фонд на выплату дивидендов по привилегированным акциям» Кт 75.

Начисления дивидендов по обыкновенным акциям – Дт 84 Кт 75, 70.

Отчисления в резервный капитал – Дт 84 Кт 82.

Направления чистой прибыли на покрытие убытка предыдущего года – Дт 84 Кт 84.

Сумма чистого убытка отчетного года списывается с закл. оборотами декабря в Дт 84 с Кт 99.

Для обобщения информации о наличии и движении сумм нераспределенной прибыли или непокрытого убытка организации используют активно-пассивный счет 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)». Сумму чистой прибыли отчетного года списывают заключительными оборотами декабря в кредит счета 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» со счета 99 «Прибыли и убытки» (счет 99 дебетуется). Распределение прибыли осуществляется на основании решения общего собрания акционеров в акционерном обществе, собрания участников в обществе с ограниченной ответственностью или другого компетентного органа. Чистая прибыль может быть направлена на выплату дивидендов, создание и пополнение резервного капитала (фонда), покрытие убытков прошлых лет. На суммы начисленных доходов учредителям дебетуют счет 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» и кредитуют счета 70 «Расчеты с персоналом по оплате труда» (работникам организации) и 75 «Расчеты с учредителями» (сторонним участникам).

Отчисления в резервный капитал отражают по дебету счета 84 и кредиту счета 82 «Резервный капитал».

При размещении дополнительных обыкновенных акций по цене ниже рыночной стоимости. В первом случае каждому акционеру — владельцу обыкновенных акций распределяется целое число обыкновенных акций пропорционально числу принадлежащих ему обыкновенных акций. Для обеспечения сравнимости средневзвешенного количества обыкновенных акций, находящихся в обращении, на начало и конец отчетного периода, обыкновенные акции считаются размещенными на начало отчетного периода. При этом количество обыкновенных акций, находящихся в обращении до даты указанного размещения, при расчете их средневзвешенного количества увеличивается (или уменьшается) в той же пропорции, в какой они были увеличены (или уменьшены) в результате указанного размещения.

12.7. Учет нераспределенной прибыли (непокрытого убытка)

Промежуточные дивиденды при убытке

Как учитываются промежуточные дивиденды при убытке? Может сложиться ситуация, когда дивиденды выплачены, а по итогам календарного года сформирован убыток. Как быть с выплаченными собственникам суммами? Правильный ответ – в статье.

Бухучет

Сразу скажем, что такие суммы дивидендами считать нельзя. Нет прибыли, нет и дивидендов. Поэтому такие выплаты квалифицируются как безвозмездные. Напомним, что дивиденды выплачивают только из чистой прибыли. В свою очередь, ее размер окончательно определяется только по итогам года. Значит, суммы выплаченные учредителям при отсутствии прибыли признаются безвозмездными выплатами.

Такие «дивиденды» нужно отразить в составе прочих доходов организации:

Дт 91-2 Кт 76 (73) – отражено начисление безвозмездной выплаты учредителю.

Одновременно с учетом расходов нужно сторнировать начисление дивидендов в бухучете:

Дт 84 Кт 75-2 (70) – сторнированы дивиденды учредителя.

Когда списать промежуточные дивиденды при убытке? В момент выявления убытка (п. 11 ПБУ 10/99).

Налоговый учет

Теперь расскажем про налогообложение прибыли в этой ситуации. Безвозмездную выплату в расходах по налогу на прибыль учесть нельзя (п. 49 ст. 270 НК РФ).

Отметим, что компании, выплачивающие дивиденды участникам, должны исполнять обязанности налогового агента. Иными слова, нужно рассчитать, удержать и перечислить налог на прибыль в бюджет с суммы дивидендов, полученных участником. Если окажется, что выплаченные суммы дивидендами не являются, то переплаченную в бюджет сумму можно вернуть, подав в налоговую инспекцию уточненную декларацию.

В свою очередь, участник общества должен будет заплатить налог на прибыль с полученных средств. Рассчитаться с бюджетом придется по общей ставке 20%, вместо 13% (15%), предусмотренных для доходов в виде дивидендов.

НДФЛ

В случае переквалификации дивидендов в безвозмездную выплату организация-плательщик будет вынуждена дополнительно удержать НДФЛ у участников-нерезидентов. Дело в том, что для таких выплат предусмотрена более высокая ставка налога, чем для дивидендов: 30% вместо 15%. Если сделать это не получается, то нужно уведомить налоговую инспекцию по месту учета организации, а также гражданина получившего доход (п. 5 ст. 226 НК РФ). Такие последствия могут быть при выплате промежуточных дивидендов при убытке.

Если речь идет о переквалификации доходов налоговых резидентов России, то удерживать налог не потребуется. Объясняется это тем, что и в первом и во втором случае применяется одинаковая ставка – 13%. (ст. 224 НК РФ, письмо ФНС от 19.03.2009 № ШС-22-3/210).

Увеличение уставного капитала АО за счет дивидендов физических лиц отражается записью Дт 70 «Расчеты с персоналом по оплате труда»

Сумма складочного капитала при создании хозяйственного товарищества отражается записью
(*ответ*) Дт 75 «Расчеты с учредителями» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 01 «Основные средства», 04 «Нематериальные активы» — Кт 75 «Расчеты с учредителями»
Дт 80 «Уставный капитал» — Кт 75 «Расчеты с учредителями»
Дт 55 «Специальные счета в банках» — Кт 75 «Расчеты с учредителями»
Суммы фактически внесенных денежных средств в счет вклада в уставный капитал АО отражаются записью
(*ответ*) Дт 51 «Расчетные счета» — Кт 75 «Расчеты с учредителями»
Дт 80 «Уставный капитал» — Кт 75 «Расчеты с учредителями»
Дт 75 «Расчеты с учредителями» — Кт 80 «Уставный капитал
Дт 75 «Расчеты с учредителями» — Кт 51 «Расчетные счета»
Увеличение складочного капитала за счет средств от переоценки основных фондов после перерегистрации товарищества отражается записью
(*ответ*) Дт 83 «Добавочный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 01 «Основные средства» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 82 «Резервный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Увеличение складочного капитала товарищества за счет свободного остатка нераспределенной прибыли после перерегистрации отражается записью
(*ответ*) Дт 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 01 «Основные средства» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 83 «Добавочный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 82 «Резервный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Увеличение складочного капитала товарищества за счет средств резервного фонда после перерегистрации отражается записью
(*ответ*) Дт 82 «Резервный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 01 «Основные средства» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» — Кт 80 «Уставный капитал»
Дт 83 «Добавочный капитал» — Кт 80 «Уставный капитал»
Увеличение стоимости основных средств в результате их переоценки отражается по кредиту счета
(*ответ*) 83 «Добавочный капитал»
80 «Уставный капитал»
82 «Резервный капитал»
84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)»
Увеличение уставного капитала АО за счет дивидендов физических лиц отражается записью
(*ответ*) Дт 70 «Расчеты с персоналом по оплате труда» — Кт 80 «Уставный капитал», субсчет «Расчеты по вкладам в уставный капитал»
Дт 75 «Расчеты с учредителями», субсчет «Расчеты по выплате доходов» — Кт 68 «Расчеты по налогам и сборам»
Дт 84 «Нераспределенная прибыль (непокрытый убыток)» — Кт 75 «Расчеты с учредителями», субсчет «Расчеты по выплате доходов»
Дт 75 «Расчеты с учредителями», субсчет «Расчеты по выплате доходов» — Кт 75 «Расчеты с учредителями», субсчет «Расчеты по вкладам в уставной капитал»

Организация бухгалтерского учета на предприятии

Главная / Ответы на новые тесты / Организация бухгалтерского учета на предприятии / Страница 5 Упражнение 20395:

Номер

Предъявленные и признанные штрафы за нарушение поставщиками условий хозяйственных договоров в бухгалтерском учете отражаются проводкой . ..

Ответ:

&nbspДт 60 Кт 91&nbsp

&nbspДт 76 Кт 60&nbsp

&nbspДт 76 Кт 91&nbsp

Упражнение 20396:

Номер

При аккредитивной форме расчетов ...

Ответ:

&nbspплатежные документа оплачиваются по местонахождению поставщика через 10 дней после отгрузки им продукции&nbsp

&nbspплательщик поручает обслуживающему его банку за счет своих депонированных средств или кредита оплатить товарно-материальные ценности (выполненные работы, оказанные услуги) по местонахождению получателя на условиях, предусмотренных договором&nbsp

&nbspодин аккредитив может быть использован для расчетов с несколькими поставщиками&nbsp

Упражнение 20397:

Номер

При вложении в уставный капитал другой организации передающая сторона приобретает . ..

Ответ:

&nbspакции этой организации&nbsp

&nbspоблигации&nbsp

&nbspвекселя&nbsp

Упражнение 20398:

Номер

При выбытии активов, принятых к бухгалтерскому учету в качестве финансовых вложений, по которым не определяется текущая рыночная стоимость, их стоимость организация определяет исходя из ...

Ответ:

&nbspрыночной стоимости&nbsp

&nbspстоимости по номиналу&nbsp

&nbspпоследней оценки&nbsp

&nbspсредней первоначальной стоимости&nbsp

Упражнение 20399:

Номер

При наличии отклонения между фактической себестоимостью поступивших материалов и их стоимостью по учетным ценам составляется бухгалтерская запись . ..

Ответ:

&nbspДт 15 Кт 60&nbsp

&nbspДт 10 Кт 15&nbsp

&nbspДт 10 Кт 16&nbsp

&nbspДт 16 Кт 15&nbsp

Упражнение 20400:

Номер

При открытии аккредитива за счет собственных средств дебетуют счет 55 «Специальные счета в банках» и кредитуют счет ...

Ответ:

&nbsp50 «Касса»&nbsp

&nbsp51 «Расчетные счета»&nbsp

&nbsp66 «Расчеты по краткосрочным кредитам и займам»&nbsp

Упражнение 20401:

Номер

При поступлении ТМЦ, оплаченных с аккредитива, в бухгалтерском учете покупателя делается запись . ..

Ответ:

&nbspДт 10 Кт 60&nbsp

&nbspДт 10 Кт 51&nbsp

&nbspДт 60 Кт 51&nbsp

&nbspДт 10 Кт 55, субсчет «Аккредитивы»&nbsp

Упражнение 20402:

Номер

При признании в бухгалтерском учете выручки от продажи готовой продукции ее стоимость списывают со счета 43 «Готовая продукция» в дебет счетов ...

Ответ:

&nbsp90 «Продажи»&nbsp

&nbsp45 «Товары отгруженные»&nbsp

&nbsp91 «Прочие доходы и расходы»&nbsp

Упражнение 20403:

Номер

При продаже основных средств списание первоначальной стоимости отражается следующей бухгалтерской проводкой . ..

Ответ:

&nbspДт 90 Кт 01&nbsp

&nbspДт 91 Кт 01, субсчет «Выбытие основных средств&nbsp

&nbspДт 91 Кт 08&nbsp

&nbspДт 01, субсчет «Выбытие основных средств» Кт 01&nbsp

Упражнение 20404:

Номер

При регистрации унитарного предприятия формирование уставного фонда отражается бухгалтерской записью ...

Ответ:

&nbspДт 80 Кт 75&nbsp

&nbspДт 75 Кт 80&nbsp

&nbspДт 79 Кт 80&nbsp

Упражнение 20405:

Номер

При создании резерва на оплату отпусков рабочих цехов основного производства делается запись . ..

Ответ:

&nbspДт 96 Кт 20&nbsp

&nbspДт 20 Кт 96&nbsp

&nbspДт 70 Кт 96&nbsp

Упражнение 20406:

Номер

При страховом стаже работы до 5 лет пособие по временной нетрудоспособности оплачивается в размере ...

Ответ:

&nbsp80%&nbsp

&nbsp100%&nbsp

&nbsp60%&nbsp

&nbsp50%&nbsp

Упражнение 20407:

Номер

Прибыль направлена на выплату доходов учредителям и участникам

Ответ:

&nbspДт 99 Кт 75(70)&nbsp

&nbspДт 91 Кт 75(70)&nbsp

&nbspДт 84 Кт 75 (70)&nbsp

Упражнение 20408:

Номер

Прибыль от продажи продукции — это . ..

Ответ:

&nbspразница между фактической и плановой себестоимостью реализованной продукции&nbsp

&nbspразница между выручкой от продажи продукции и ее полной фактической себестоимостью&nbsp

&nbspвыручка от продажи продукции&nbsp

Упражнение 20409:

Номер

Признаки, характеризующие полезность бухгалтерской информации согласно Концепции реформирования учета в РФ

Ответ:

&nbspсвоевременность&nbsp

&nbspпрозрачность&nbsp

&nbspценность&nbsp

&nbspуместность&nbsp

&nbspнадежность&nbsp

&nbspсравнимость&nbsp

&nbspправдивость&nbsp

Упражнение 20410:

Номер

Приняты к вычету по расчетам с бюджетом суммы НДС по полученным материалам

Ответ:

&nbspДт 68 Кт 19&nbsp

&nbspДт 10 Кт 68&nbsp

&nbspДт 68 Кт 91&nbsp

&nbspДт 68 Кт 90&nbsp

&nbspДт 91 Кт 68&nbsp

Упражнение 20411:

Номер

Приобретение оборудования, требующего монтажа отражается . ..

Ответ:

&nbspДт 01 Кт 60, Дт 07 Кт 01&nbsp

&nbspДт 08 Кт 60, Дт 07 Кт 60&nbsp

&nbspДт 07 Кт 60, Дт 19 Кт 60&nbsp

Упражнение 20412:

Номер

Приходный и расходный кассовые ордера выписывает ...

Ответ:

&nbspглавный бухгалтер&nbsp

&nbspкассир&nbsp

&nbspруководитель организации&nbsp

Упражнение 20413:

Номер

Проводка операции перечисления средств транспортной организации за доставку материалов

Ответ:

&nbspДт 10 Кт 60&nbsp

&nbspДт 76 Кт 51&nbsp

&nbspДт 10 Кт 51&nbsp

Упражнение 20414:

Номер

Проводка, которой отражает поставщик предварительную оплату, полученную от покупателя

Ответ:

&nbspДт 51 Кт 60&nbsp

&nbspДт 51 Кт 62&nbsp

&nbspДт 60 Кт 51&nbsp

Упражнение 20415:

Номер

Проводка, которой отражают в учете начисление НДС

Ответ:

&nbspДт 68 Кт 90&nbsp

&nbspДт 90 Кт 68&nbsp

&nbspДт 68 Кт 43&nbsp

Упражнение 20416:

Номер

Проводка, которой отражают начисление амортизации НМА

Ответ:

&nbspДт 05 Кт 04&nbsp

&nbspДт 04 Кт 05&nbsp

&nbspДт 20 Кт 05&nbsp

&nbspДт 05 Кт 20&nbsp

Упражнение 20417:

Номер

Проводка, которой отражают начисление амортизации основных средств цеха

Ответ:

&nbspДт 01 Кт 02&nbsp

&nbspДт 25 Кт 02&nbsp

&nbspДт 02 Кт 25&nbsp

Упражнение 20418:

Номер

Проводка, которой отражают невозмещенные потери от брака

Ответ:

&nbspДт 20 Кт 28&nbsp

&nbspДт 28 Кт 20&nbsp

&nbspДт 43 Кт 28&nbsp

Упражнение 20419:

Номер

Проводка, которой отражают образование резерва для ремонта основных средств цеха

Ответ:

&nbspДт 25 Кт 96&nbsp

&nbspДт 96 Кт 25. 26&nbsp

&nbspДт 96 Кт 23&nbsp

&nbspДт 01 Кт 96&nbsp

Упражнение 20420:

Номер

Проводка, которой отражают приобретение чековой книжки для расчетов чеками

Ответ:

&nbspДт 55/2 Кт 51&nbsp

&nbspДт 60 Кт 55/2&nbsp

&nbspДт 76 Кт 55/2&nbsp

Упражнение 20421:

Номер

Проводка, которой отражают списание себестоимости оказанных услуг, выполненных работ

Ответ:

&nbspДт 90 Кт 20&nbsp

&nbspДт 91 Кт 20&nbsp

&nbspДт 43 Кт 20&nbsp

Упражнение 20422:

Номер

Проводка, которой оформляется депонирование сумм заработной платы

Ответ:

&nbspДт 70 Кт 26&nbsp

&nbspДт 70 Кт 28&nbsp

&nbspДт 70 Кт 76/4&nbsp

&nbspДт 76/4 Кт 70&nbsp

Упражнение 20423:

Номер

Проводка, которой оформляется начисление пособия по временной нетрудоспособности

Ответ:

&nbspДт 69/1 Кт 70&nbsp

&nbspДт 68 Кт 70&nbsp

&nbspДт 70 Кт 69/1&nbsp

&nbspДт 20 Кт 70&nbsp

Упражнение 20424:

Номер

Проводка, которой оформляется удержание за брак

Ответ:

&nbspДт 68 Кт 70&nbsp

&nbspДт 69/2 Кт 70&nbsp

&nbspДт 28 Кт 70&nbsp

&nbspДт 70 Кт 28&nbsp

Упражнение 20425:

Номер

Проводка, которой оформляют операцию «акцептован счет поставщика за поступившие материалы на склад»

Ответ:

&nbspДт 10 Кт 60, Дт 19 Кт 60&nbsp

&nbspДт 10 Кт 60&nbsp

&nbspДт 10 Кт 62&nbsp

Упражнение 20426:

Номер

Проводка, которой оформляют отпуск материала со склада для упаковки готовой продукции на складе

Ответ:

&nbspДт 43 Кт 10&nbsp

&nbspДт 44 Кт 10&nbsp

&nbspДт 25 Кт 10&nbsp

Упражнение 20427:

Номер

Проводка, которой оформляют погашение недостачи кассиром

Ответ:

&nbspДт 94 Кт 50&nbsp

&nbspДт 50 Кт 94&nbsp

&nbspДт 50 Кт 73/2&nbsp

&nbspДт 73/2 Кт 50&nbsp

Упражнение 20428:

Номер

Проводка, которой оформляют реформацию баланса при получении прибыли по итогам года

Ответ:

&nbspДт 84 Кт 99&nbsp

&nbspДт 83 Кт 99&nbsp

&nbspДт 99 Кт 84&nbsp

Упражнение 20429:

Номер

Проводка, по которой заказчик отражает предварительную оплату услуг

Ответ:

&nbspДт 51 Кт 62&nbsp

&nbspДт 62 Кт 51&nbsp

&nbspДт 60 Кт 51&nbsp

Упражнение 20430:

Номер

Проводки, которыми отражают приобретение НМА у юридического лица

Ответ:

&nbspДт 08 Кт 76, Дт 19 Кт 76&nbsp

&nbspДт 04 Кт 08, Дт 04 Кт 19&nbsp

&nbspДт 04 Кт 76&nbsp

&nbspДт 04 Кт 60&nbsp

Упражнение 20431:

Номер

Проводки, которыми отражают приобретение у поставщика оборудования, не требующего монтажа

Ответ:

&nbspДт 01 Кт 60, Дт 19 Кт 60&nbsp

&nbspДт 08 Кт 60, Дт 19 Кт 60&nbsp

&nbspДт 19 Кт 60, Дт 01 Кт 08&nbsp

Упражнение 20432:

Номер

Проводки, которыми отражают списание НМА по истечении срока полезного использования

Ответ:

&nbspДт 05 Кт 04, Дт 91 Кт 04&nbsp

&nbspДт 91 Кт 04, Дт 99 Кт 04&nbsp

&nbspДт 04 Кт 91&nbsp

&nbspДт 05 Кт 04&nbsp

Упражнение 20433:

Номер

Проводки, котрыми отражают безвозмездное получение НМА

Ответ:

&nbspДт 04 Кт 98&nbsp

&nbspДт 08 Кт 98&nbsp

&nbspДт 04 Кт 08&nbsp

&nbspДт 04 Кт 83&nbsp

Упражнение 20434:

Номер

Проводки, отражающие предварительную оплату расходов по приобретению ценных бумаг

Ответ:

&nbspДт 58 Кт 51&nbsp

&nbspДт 51 Кт 58&nbsp

&nbspДт 76 Кт 51, Дт 58 Кт 76&nbsp

Упражнение 20435:

Номер

Произведены отчисления во внебюджетные фонды . ..

Ответ:

&nbspДт 70 Кт 69&nbsp

&nbspДт 69 Кт 68&nbsp

&nbspДт 20 Кт 69&nbsp

&nbspДт 69 Кт 70&nbsp

Упражнение 20436:

Номер

Произведены отчисления от прибыли в резервный капитал

Ответ:

&nbspДт 86 Кт 99&nbsp

&nbspДт 91 Кт 86&nbsp

&nbspДт 99 Кт 86&nbsp

&nbspДт 84 Кт 82&nbsp

&nbspДт 91 Кт 83&nbsp

Упражнение 20437:

Номер

Пути привлечения заемных средств

Ответ:

&nbspпутем получения краткосрочных и долгосрочных займов от заимодавцев (кроме банков) внутри страны и за рубежом&nbsp

&nbspпутем продажи (выпуска) краткосрочных и долгосрочных облигаций, акций&nbsp

&nbspпутем финансовых векселей&nbsp

&nbspпривлечением кредитов и займов от юридических и физических лиц, а также за счет выпуска ценных бумаг&nbsp

Упражнение 20438:

Номер

Работнику основного производства с 20 сентября предоставлен ежегодный отпуск продолжительностью 28 календарных дней.  Корреспонденция счетов по начислению отпускных

Ответ:

&nbspДт 20 Кт 70&nbsp

&nbspДт 20 Кт 70, Дт 97 Кт 70&nbsp

&nbspДт 97 Кт 70&nbsp

Упражнение 20439:

Номер

Работы по монтажу оборудования считаются законченными если ...

Ответ:

&nbspвыполнен план капитальных вложений&nbsp

&nbspсоставлены акты приемки выполненных работ&nbsp

&nbspимеется в наличии акт об индивидуальной апробации оборудования&nbsp

Упражнение 20440:

Номер

Размер пособия по временной нетрудоспособности зависит от . ..

Ответ:

&nbspчленства в профсоюзе&nbsp

&nbspстажа работы&nbsp

&nbspстажа работы и среднего заработка&nbsp

&nbspсреднего заработка&nbsp

Упражнение 20441:

Номер

Размер, в котором должен быть сформирован резервный капитал в акционерных обществах согласно действующему законодательству

Ответ:

&nbspне менее 5% уставного капитала&nbsp

&nbspне более 5% прибыли&nbsp

&nbsp25% уставного капитала&nbsp

&nbsp10% объема выручки&nbsp

Упражнение 20442:

Номер

Расход материалов, отпускаемых в производство и на другие нужды, ежедневно оформляют . ..

Ответ:

&nbspлимитно-заборными картами&nbsp

&nbspкарточками учета материалов&nbsp

&nbspактами о приемке материалов&nbsp

Упражнение 20443:

Номер

Расходы будущих периодов — это ...

Ответ:

&nbspсредства, полученные в отчетном периоде, но относящиеся к будущим отчетным периодам&nbsp

&nbspзатраты, произведенные организацией в отчетном периоде&nbsp

&nbspзатраты, произведенные организацией в предшествующем и (или) отчетном периодах, но подлежащие включению в себестоимость продукции (работ, услуг) в последующие периоды&nbsp

Упражнение 20444:

Номер

Расходы на пользование кредитами банков, привлеченными на приобретение основных средств и нематериальных активов, после их ввода в эксплуатацию отражаются бухгалтерской записью . ..

Ответ:

&nbspДт 26 Кт 66, 67&nbsp

&nbspДт 20 Кт 66, 67&nbsp

&nbspДт 91 Кт 66, 67&nbsp

&nbspДт 25 Кт 66, 67&nbsp

Технические характеристики — CloudTMS

ZOOM TMS 101 — КАК НАЧАТЬ И СОЗДАТЬ УСПЕШНУЮ ПРАКТИКУ TMS Узнать больше

Этот сайт использует файлы cookie, чтобы помочь с функциональностью и анализировать использование вами наших услуг. Прочтите нашу Политику конфиденциальности.

Продолжать

1. Описание
2. Использование по назначению
3. Рекомендуемое стандартное лечение
4. Катушки
5. Выходные параметры станка
6. Размеры и вес

1. Описание

Аппарат CloudTMS представляет собой систему повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS). Это компьютеризированное медицинское устройство создает неинвазивные повторяющиеся импульсные магнитные поля достаточной величины для возбуждения нервных потенциалов в префронтальной коре для лечения большого депрессивного расстройства.

Принцип работы машины CloudTMS основан на разряде высоковольтного конденсатора (1,8 кВ) через стимулирующую катушку; Импульсное магнитное поле, создаваемое разрядным током (до 10 кА), проникает через нервно-мышечные ткани поблизости и индуцирует электрические токи в корковых нейронах.

Машина CloudTMS состоит из следующих основных компонентов:

Основной блок магнитостимулятора
Холодильный агрегат
Дополнительный блок питания
Охлаждаемый змеевик в форме восьмерки FEC-02-100-C
Охлаждаемый змеевик в форме восьмерки AFEC-02-100-C
Катушка в форме восьмерки FEC-02-100 (опция)
Змеевик в форме восьмерки AFEC-02-100 (опция)
Держатель катушки K8
Гибкий рычаг K3 для позиционирования катушки
Тележка с роликами

2.

Использование по назначению

Система CloudTMS показана для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов, которым не удалось добиться удовлетворительного улучшения от предшествующего лечения антидепрессантами в текущем эпизоде.

3. Рекомендуемая стандартная обработка

Напряженность магнитного поля	120% Порог двигателя
Частота	10 Гц
Продолжительность поезда	4 секунды
Между поездами	11 сек
Кол-во поездов	75
Магнитные импульсы за сеанс	3000
Продолжительность лечебного сеанса	~ 19 мин.
Сессий в неделю	5
Схема лечения	5 ежедневных занятий по 6 недель
Стимулируемая область мозга	Фронтальная кора

4.

Катушки

Катушки (включая дополнительные аксессуары)	FEC-02-100-C, AFEC-02-100-C FEC-02-100 (дополнительно), AFEC-02-100 (дополнительно)
Конфигурация	Катушка в форме восьмерки
Материал сердечника	Воздушный сердечник
Охлаждение	FEC-02-100-C и AFEC-02-100- C: Жидкостное охлаждение FEC-02-100 и AFEC-02-100 Дополнительные аксессуары: Нет
Параметры катушки	FEC-02-100-C Внутренний диаметр — 47 × 50 мм1 Внешний диаметр — 97 × 100 мм1 Площадь = 184725 мм2 Средняя индуктивность 10 мкГн Плоская спиральная намотка N = 16 (4 витка / крыло x 2 крыла x 2 слоев) — AFEC-02-100-C Внутренний диаметр — 36 × 51 мм1 Внешний диаметр — 84 × 106 мм1 Площадь = 184725 мм2 Средняя индуктивность 10 мкГн Плоская спиральная намотка N = 16 (4 витка / крыло x 2 крылья x 2 слоя) — FEC-02-100 Внутренний диаметр — 47 × 50 мм1 Внешний диаметр — 97 × 100 мм1 Площадь = мм2 Средняя индуктивность 10 мкГн Плоская спиральная намотка N = 16 (4 витка / крыло x 2 крыла x 2 слоя) — AFEC-02-100 Внутренний диаметр — 36 × 51 мм1 Внешний диаметр — 84 × 106 мм1 Площадь = 87200 мм2 Средняя индуктивность 10 мкГн Плоская спиральная намотка N = 16 (4 витка / крыло х 2 крыла х 2 слоя)

5.

Выходные параметры станка

Амплитуда в единицах стандартного порога двигателя (SMT)	FEC-02-100-C 0 — 1,89 AFEC-02-100-C 0 — 2,38 FEC-02-100 0 — 1,92 AFEC-02-100 0 — 2,33
Форма волны	Двухфазная синусоида
Активная длительность импульса (мкс)	280
Макс. Начальное значение дБ / dt (кТл / с) у поверхности катушки	FEC-02-100-C 25 AFEC-02-100-C 38 FEC-02-100 25 AFEC-02-100 32
Система будет автоматически отключена, когда температура змеевика превысит:	41 C (106 F)
Диапазон частот (Гц)	0.1 — 30 (автономный) 0,1 — 100 (с ПК)
Диапазон длительности последовательности импульсов (с)	0,5 — 100
Диапазон интервалов между поездами (с)	0–300
Максимальное количество поездов за сеанс	4800 = 2400 с [максимальная сессия] / (0,5 с [минимальная тренировка] + 0 с [минимальная пауза])
Максимальное количество импульсов за сеанс	72 000 (автономный режим) = 2400 с [макс. Сеанс] * 30 Гц 240 000 (с ПК) = 2400 с [макс. Сеанс] * 100 Гц
Электробезопасность	Соответствует AAMI / ANSI ES 60601-1: 2005 / (R) 2012 и IEC 60601-1-2
Соответствие стандартам ISO	Компания соответствует требованиям DIN EN ISO 13485: 2012 ISO 10993-1: 2009 ISO 14971: 2007

Рис.1 — Катушка магнитостимулятора

5. Размеры и масса станка

Каждый модуль CloudTMS имеет размеры W24 x D24 x h22, а размер тележки — W28 x D28 x h54.

Вес машины с тележкой составляет приблизительно 215 фунтов.

EpCAM: Структура и функция при здоровье и болезнях

Основные моменты

•: Анализ структуры / функции EpCAM в (пато) физиологических условиях
•: EpCAM также является мишенью для терапии и диагностики опухолей как регенеративная медицина
•: Сигналы EpCAM в обогащенных тетраспанином микродоменах и посредством регулируемого протеолиза
•: Эти модели возникают как общие механизмы передачи сигналов молекулами клеточной поверхности
294
• клеточная поверхность приводит к кишечным аномалиям

Abstract

Инъекция опухолевых клеток мышам более 30 лет назад привела к открытию эпителиального антигена, позже определенного как молекула клеточной адгезии (EpCAM). Хотя с тех пор EpCAM вызывал значительный интерес как мишень в терапии рака, механистические представления о функциях этого гликопротеина появились совсем недавно. Это могло быть вызвано множеством функций, приписываемых гликопротеину, его локализацией в различных субклеточных сайтах и сложными посттрансляционными модификациями. Здесь мы рассмотрим, как EpCAM изменяет силу межклеточной контактной адгезии и пластичность тканей, и как он регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток.Будут выделены основные знания, полученные из болезней человека: мутантный EpCAM, который отсутствует на поверхности клетки, приводит к фатальным кишечным аномалиям (врожденная тафтинговая энтеропатия). EpCAM-опосредованная пролиферация клеток при раке может быть результатом передачи сигналов (i) посредством регулируемого внутримембранного протеолиза и / или (ii) локализации и ассоциации со связывающими партнерами в специализированных мембранных микродоменах. Новое понимание передачи сигналов EpCAM поможет разработать оптимизированные методы лечения рака и откроет новые возможности в области регенеративной медицины.

Ключевые слова

Молекула адгезии эпителиальных клеток (EpCAM)

Рак

Межклеточный контакт

Врожденная тафтинговая энтеропатия

Регулируемый внутримембранный протеолиз

Цитирующие статьи

% PDF-1.5 % 4 0 obj > эндобдж 7 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000I \ 000n \ 000t \ 000r \ 000o \ 000d \ 000u \ 000c \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000S \ 000i \ 000m \ 000u \ 000л \ 000i \ 000n \ 000k) эндобдж 8 0 объект > эндобдж 11 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000o \ 000l \ 000v \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000 \ 040 \ 000O \ 000D \ 000E) эндобдж 12 0 объект > эндобдж 15 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000H \ 000a \ 000n \ 000d \ 000l \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000T \ 000i \ 000m \ 000e \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000 \ 040 \ 000F \ 000i \ 000r \ 000s \ 000t \ 000 \ 040 \ 000O \ 000r \ 000d \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000D \ 000i \ 000f \ 000f \ 000e \ 000r \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 16 0 объект > эндобдж 19 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000W \ 000o \ 000r \ 000k \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000w \ 000i \ 000t \ 000h \ 000 \ 040 \ 000S \ 000i \ 000m \ 000u \ 000l \ 000i \ 000n \ 000k \ 000 \ 040 \ 000O \ 000u \ 000t \ 000p \ 000u \ 000t) эндобдж 20 0 объект > эндобдж 23 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000P \ 000r \ 000i \ 000n \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000S \ 000i \ 000m \ 000u \ 000l \ 000i \ 000n \ 000k \ 000 \ 040 \ 000S \ 000c \ 000o \ 000p \ 000e \ 000 \ 040 \ 000I \ 000m \ 000a \ 000g \ 000e \ 000s) эндобдж 24 0 объект > эндобдж 27 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000c \ 000i \ 000l \ 000a \ 000b \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000X \ 000c \ 000o \ 000s) эндобдж 28 0 объект > эндобдж 31 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000i \ 000r \ 000s \ 000t \ 000 \ 040 \ 000O \ 000r \ 000d \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000O \ 000D \ 000E \ 000s \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000 \ 040 \ 000M \ 000A \ 000T \ 000L \ 000A \ 000B) эндобдж 32 0 объект > эндобдж 35 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000x \ 000e \ 000r \ 000c \ 000i \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 36 0 объект > эндобдж 39 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000i \ 000r \ 000s \ 000t \ 000 \ 040 \ 000O \ 000r \ 000d \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000D \ 000i \ 000f \ 000f \ 000e \ 000r \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 40 0 объект > эндобдж 43 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000x \ 000p \ 000o \ 000n \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000G \ 000r \ 000o \ 000w \ 000t \ 000h \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000D \ 000e \ 000c \ 000a \ 000y) эндобдж 44 0 объект > эндобдж 47 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000e \ 000w \ 000t \ 000o \ 000n \ 000 ‘\ 000s \ 000 \ 040 \ 000L \ 000a \ 000w \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000C \ 000o \ 000o \ 000l \ 000i \ 000n \ 000g) эндобдж 48 0 объект > эндобдж 51 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000r \ 000e \ 000e \ 000 \ 040 \ 000F \ 000a \ 000l \ 000l \ 000 \ 040 \ 000w \ 000i \ 000t \ 000h \ 000 \ 040 \ 000D \ 000r \ 000a \ 000g) эндобдж 52 0 объект > эндобдж 55 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000P \ 000u \ 000r \ 000s \ 000u \ 000i \ 000t \ 000 \ 040 \ 000C \ 000u \ 000r \ 000v \ 000e \ 000s) эндобдж 56 0 объект > эндобдж 59 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000L \ 000o \ 000g \ 000i \ 000s \ 000t \ 000i \ 000c \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 60 0 объект > эндобдж 63 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000L \ 000o \ 000g \ 000i \ 000s \ 000t \ 000i \ 000c \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000w \ 000i \ 000t \ 000h \ 000 \ 040 \ 000D \ 000e \ 000l \ 000a \ 000y) эндобдж 64 0 объект > эндобдж 67 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000x \ 000e \ 000r \ 000c \ 000i \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 68 0 объект > эндобдж 71 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000e \ 000c \ 000o \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000O \ 000r \ 000d \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000D \ 000i \ 000f \ 000f \ 000e \ 000r \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 72 0 объект > эндобдж 75 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000C \ 000o \ 000n \ 000s \ 000t \ 000a \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000C \ 000o \ 000e \ 000f \ 000f \ 000i \ 000c \ 000i \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 76 0 объект > эндобдж 79 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000P \ 000r \ 000o \ 000j \ 000e \ 000c \ 000t \ 000i \ 000l \ 000e \ 000 \ 040 \ 000M \ 000o \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 80 0 объект > эндобдж 83 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000B \ 000o \ 000u \ 000n \ 000c \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000B \ 000a \ 000l \ 000l) эндобдж 84 0 объект > эндобдж 87 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000o \ 000n \ 000l \ 000i \ 000n \ 000e \ 000a \ 000r \ 000 \ 040 \ 000P \ 000e \ 000n \ 000d \ 000u \ 000l \ 000u \ 000m \ 000 \ 040 \ 000A \ 000n \ 000i \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 88 0 объект > эндобдж 91 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000e \ 000c \ 000o \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000O \ 000r \ 000d \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000O \ 000D \ 000E \ 000s \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000 \ 040 \ 000M \ 000A \ 000T \ 000L \ 000A \ 000B) эндобдж 92 0 объект > эндобдж 95 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000x \ 000e \ 000r \ 000c \ 000i \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 96 0 объект > эндобдж 99 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000r \ 000a \ 000n \ 000s \ 000f \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000F \ 000u \ 000n \ 000c \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000S \ 000t \ 000a \ 000t \ 000e \ 000 \ 040 \ 000S \ 000p \ 000a \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000B \ 000l \ 000o \ 000c \ 000k \ 000s) эндобдж 100 0 объект > эндобдж 103 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000t \ 000a \ 000t \ 000e \ 000 \ 040 \ 000S \ 000p \ 000a \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000F \ 000o \ 000r \ 000m \ 000u \ 000l \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 104 0 объект > эндобдж 107 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000r \ 000a \ 000n \ 000s \ 000f \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000F \ 000u \ 000n \ 000c \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 108 0 объект > эндобдж 111 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000y \ 000s \ 000t \ 000e \ 000m \ 000s \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000D \ 000i \ 000f \ 000f \ 000e \ 000r \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 112 0 объект > эндобдж 115 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000L \ 000i \ 000n \ 000e \ 000a \ 000r \ 000 \ 040 \ 000S \ 000y \ 000s \ 000t \ 000e \ 000m \ 000s) эндобдж 116 0 объект > эндобдж 119 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000o \ 000n \ 000l \ 000i \ 000n \ 000e \ 000a \ 000r \ 000 \ 040 \ 000M \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000s) эндобдж 120 0 объект > эндобдж 123 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000I \ 000n \ 000d \ 000e \ 000x) эндобдж 124 0 объект > эндобдж 128 0 obj> поток x ڍ RMo0WJKk7 & ! FA6m’4 _- «P ٱ_ [h2y 2Œ = 4l45 ԡ + p # / x / ^ K, DɍGj. SFvg ޼ y,) SXLVVVͤjr; | i۶mm۶A ؁ W6 $ » O ٳ Ύ; & ח / _ „TY.] * ˢE & ~ BAèw6oΝ; gelxbbb ޽ Gihh

Коэнзим Q пептоид, нацеленный на митохондрии, вызывает стресс в растительных клетках и устраняет супероксидный салин.

FAO. Как накормить мир в 2050 году. С. 35 (2009).

Флауэрс, Дж. Т. Повышение солеустойчивости сельскохозяйственных культур. J. Exp. Бот. 55 (396), 307–319 (2004).

CAS Google Scholar

Маннс Р. и Тестер М. Механизмы солености. Annu. Rev. Plant Biol. 59 , 651–681 (2008).

CAS Google Scholar

Zhu, B.-Z., Zhao, H.-T., Kalyanaraman, B. & Frei, B. Металл-независимое образование гидроксильных радикалов галогенированными хинонами и перекисью водорода: исследование спинового захвата ESR . Free Radic. Биол. Med. 32 (5), 465–473 (2002).

CAS Google Scholar

Маннс, Р. Гены и солеустойчивость: объединяя их. New Phytol. 167 , 645–663 (2005).

CAS Google Scholar

Hazman, M., Hause, B., Eiche, E., Riemann, M. и Nick, P. Различные формы осмотического стресса вызывают качественно разные реакции у риса. J. Plant Physiol. 202 , 45–56 (2016).

CAS Google Scholar

Кацухара М. и Шибасака М. Смерть клеток и восстановление роста ячменя после кратковременного солевого стресса. J. Plant Res. 113 , 239–243 (2000).

CAS Google Scholar

Ismail, A. et al. Адаптация к соли требует эффективной тонкой настройки передачи сигналов жасмоната. Protoplasma 251 , 881–898 (2014).

CAS Google Scholar

Миттлер Р. Окислительный стресс, антиоксиданты и стрессоустойчивость. Trends Plant Sci. 7 (9), 405–410 (2002).

CAS Google Scholar

10.

Апель К. и Хирт Х. Активный кислород: метаболизм, окислительный стресс и передача сигналов. Annu. Rev. Plant Biol. 55 , 373–399 (2004).

CAS Google Scholar

11.

Фойер, Х. К. и Ноктор, Г. Редокс-гомеостаз и передача сигналов антиоксидантами: метаболический интерфейс между восприятием стресса и физиологическими реакциями. Растительная клетка 17 , 1866–1875 (2005).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

12.

Zhu, J.-K. Сигналы и ответы на абиотический стресс у растений. Ячейка 167 , 313–324 (2016).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

13.

Миллер Г., Сузуки Н., Чифтчи-Йилмаз С. и Миттлер Р. Гомеостаз и сигнализация активных форм кислорода во время стрессов засухи и засоления. Plant Cell Environ. 33 , 453–467 (2010).

CAS Google Scholar

14.

Марино Д., Дананд К., Пуппо А. и Паули Н. Всплеск НАДФН-оксидаз в растениях. Trends Plant Sci. 17 (1), 9–15 (2012).

CAS Google Scholar

15.

Price, H.A. et al. Окислительные сигналы в табаке повышают содержание кальция в цитозоле. Растительная клетка 6 , 1301–1310 (1994).

ADS CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

16.

Testerink, C. & Munnik, T. Молекулярные, клеточные и физиологические реакции на образование фосфатидной кислоты в растениях. J. Exp. Бот. 62 (7), 2349–2361 (2011).

CAS Google Scholar

17.

Нюрнбергер, Т. Восприятие сигналов в защите растений от патогенов. CMLS Cell Mol. Life Sci. 55 , 167–182 (1999).

Google Scholar

18.

Adachi, H. et al. Факторы транскрипции WRKY, фосфорилированные MAPK Регулируют иммунную НАДФН-оксидазу растений в Nicotiana benthamiana . Растительная клетка 27 , 2645–2663 (2015).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

19.

Zancani, M. et al. Переход проницаемости в митохондриях растений: недостающее звено. Перед. Plant Sci. 6 (1120), 1–8 (2015).

Google Scholar

20.

Ng, S. et al. Циклинзависимая киназа E1 (CDKE1) обеспечивает клеточный переключатель у растений между ответами роста и стресса. J. Biol. Chem. 288 (5), 3449–3459 (2013).

CAS Google Scholar

21.

De Clercq, I. et al. Связанный с мембраной фактор транскрипции NAC ANAC013 участвует в митохондриальной ретроградной регуляции реакции на окислительный стресс у Arabidopsis. Растительная клетка 25 , 3472–3490 (2013).

PubMed Central PubMed Google Scholar

22.

Ng, S. et al. Связанный с мембраной фактор транскрипции NAC, ANAC017, опосредует митохондриальную ретроградную передачу сигналов у Arabidopsis. Растительная клетка 25 , 3450–3471 (2013).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

23.

Каруппанапандиан, Т., Мун, Дж.-К., Ким, К., Манохаран, К. и Ким, В. Активные формы кислорода в растениях: их генерация, передача сигнала и механизмы поглощения. AJCS 5 (6), 709–725 (2011).

CAS Google Scholar

24.

Роллан, А. Доставка ядерных генов: подход троянского коня. Мнение эксперта. Препарат Делив. 3 (1), 1–10 (2006).

CAS Google Scholar

25.

Вагстафф, К. М. и Янс, Д. А. Трансдукция белка: проникающие в клетки пептиды и их терапевтическое применение. Curr. Med. Chem. 13 , 1371–1387 (2006).

CAS Google Scholar

26.

Järver, P. & Langel, Ü. Проникающие в клетки пептиды — краткое введение. Biochem. Биофиз. Acta. 1758 , 260–263 (2006).

Google Scholar

27.

Торчилин В.П. Внутриклеточная доставка фармацевтических наноносителей, опосредованная Tatp. Biochem. Soc. Пер. 35 (4), 816–820 (2007).

CAS Google Scholar

28.

Чу, А., Амундсен, Э. и Эдес, Ф. Транслокация проникающих в клетки пептидов и доставка их грузов в микроспорах тритикале. Plant Cell Rep. 28 , 801–810 (2009).

CAS Google Scholar

29.

Mäe, M. et al. Интернализация проникающих в клетки пептидов в протопласты табака. Biochem. Биофиз. Acta. 1669 , 101–107 (2005).

Google Scholar

30.

Chugh, A. & Eudes, F. Изучение поглощения проникающих в клетки пептидов и их грузов незрелыми зародышами пшеницы с проницаемостью. FEBS J. 275 , 2403–2414 (2008).

CAS Google Scholar

31.

Эггенбергер, К., Бирталан, Э., Шредер, Т., Брезе, С. и Ник, П. Прохождение троянских пептоидов в клетки растений. ChemBioChem 10 , 2504–2512 (2009).

CAS Google Scholar

32.

Simon, R.J. et al. Пептоиды: модульный подход к открытию лекарств. Proc. Natl. Акад. Sci. США 89 , 9367–9371 (1992).

ADS CAS Google Scholar

33.

Olivos, H.J., Alluri, P.G., Reddy, M.M., Salony, D. & Kodadek, T. Твердофазный синтез пептоидов с помощью микроволнового излучения. Org. Lett. 4 (23), 4057–4059 (2002).

CAS Google Scholar

34.

Miller, M. S. et al. Сравнение протеолитической восприимчивости гомологичных 1-аминокислоты, d-аминокислоты и N-замещенного пептида глицина и пептоидных олигомеров. Drug Dev. Res. 35 , 20–32 (1995).

ADS CAS Google Scholar

35.

Сот, Дж. М. и Новик, С. Дж. Неестественные олигомеры и библиотеки неприродных олигомеров. Curr. Opin. Chem. Биол. 1 , 120–129 (1997).

CAS Google Scholar

36.

Asfaw, K. G. et al. Пептоид доставляет производное CoQ в митохондрии растений посредством эндоцитоза. Sci. Реп 9 , 1–18 (2019).

Google Scholar

37.

Хуанг, X., Майш, Дж. И Ник, П. Сенсорная роль актина в ауксин-зависимых ответах табака BY-2. J. Plant Physiol. 218 , 6–15 (2017).

CAS Google Scholar

38.

Мольц, Ф. Дж. Водные потенциалы, индуцированные ростом в клетках и тканях растений. Plant Physiol. 62 , 423–429 (1978).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

39.

Гленн, Э. П. и Браун, Дж. Дж. Солеустойчивость и потенциал сельскохозяйственных культур галофитов. Crit. Rev. Plant Sci. 18 (2), 227–255 (1999).

Google Scholar

40.

Хит, Р. Л. и Пакер, Л. Фотопероксидация в изолированных хлоропластах: I. Кинетика и стехиометрия перекисного окисления жирных кислот. Arch. Биохим. Биофиз. 125 , 189–198 (1968).

CAS Google Scholar

41.

Исмаил А., Такеда С. и Ник П. Жизнь и смерть в условиях солевого стресса: одни и те же игроки, разное время ?. J. Exp. Бот. 65 (12), 2963–2979 (2014).

CAS Google Scholar

42.

Гулд, С. Б., Валлер, Р. Ф. и Макфадден, Г. И. Эволюция пластидов. Annu. Rev. Plant Biol. 59 , 491–517 (2008).

CAS Google Scholar

43.

Blanco, N.E., Guinea-Dıaz, M., Whelan, J. & Strand, A. Взаимодействие между пластидными и митохондриальными ретроградными сигнальными путями во время изменений окислительно-восстановительного статуса пластид. Philos. Пер. R. Soc. B 369 , 1–8 (2014).

Google Scholar

44.

Аллен, Дж. Ф. Почему хлоропласты и митохондрии сохраняют свои собственные геномы и генетические системы: колокация для окислительно-восстановительной регуляции экспрессии генов. PNAS 112 (33), 10231–10238 (2015).

ADS CAS Google Scholar

45.

Hartl, M. & Finkemeier, I.В стадию вступают посттрансляционные модификации ретроградной передачи сигналов митохондрий растений. Перед. Plant Sci. 3 (253), 1–7 (2012).

Google Scholar

46.

Börner, T. Открытие ретроградной передачи сигналов от пластида к ядру — личная перспектива. Protoplasma 254 , 1845–1855 (2017).

PubMed Central PubMed Google Scholar

47.

Кляйне Т. и Дарио Лейстер Д. Ретроградная передача сигналов: органеллы объединяются. Biochim. Биофиз. Acta 1857 , 1313–1325 (2016).

CAS Google Scholar

48.

Ho, L.H. M. et al. Идентификация регуляторных путей, контролирующих экспрессию генов стресс-чувствительных митохондриальных белков у Arabidopsis. Plant Physiol. 147 , 858–1873 (2008).

Google Scholar

49.

Ng, S. et al. Антероградная и ретроградная регуляция ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки во время роста, развития и стресса. Мол. Завод 7 , 1075–1093 (2014).

CAS Google Scholar

50.

Хоанг, X. Л. Т., Нхи, Д. Н. Х., Тху, Н. Б. А., Тао, Н. П. и Тран, Л.-С.П. Факторы транскрипции и их роль в передаче сигнала у растений в условиях абиотических стрессов. Curr. Геномика 18 , 483–497 (2017).

PubMed Central PubMed Google Scholar

51.

Gestel, K. V., Köhler, R.H., Verbelen, J.-P. Митохондрии растений перемещаются на F-актине, но их положение в кортикальной цитоплазме зависит как от F-актина, так и от микротрубочек. J. Exp. Бот. 53 (369), 659–667 (2002).

Google Scholar

52.

Флис, В. В. и Даум, Г. Транспорт липидов между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. 5 (6), 1-22 (2013).

Google Scholar

53.

Моллер М. И. Что горячего в митохондриях растений ?. Physiol. Растение. 157 , 256–263 (2016).

CAS Google Scholar

54.

Хуанг, С., Акен, В. О., Шварцлендер, М., Белт, К., Миллар, Х. А. Роль митохондриальных активных форм кислорода в клеточной передаче сигналов и стрессовой реакции у растений. Plant Physiol. 171 , 1551–1559 (2016).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

55.

Вагнер, С., Акен, О. В., Эльзассер, М. и Шварцлендер, М. Передача сигналов митохондриальной энергии и ее роль в реакции растений на стресс с низким содержанием кислорода. Plant Physiol. 176 , 1156–1170 (2018).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

56.

Gulaboski, R. et al. Гидроксилированные производные диметокси-1,4-бензохинона в качестве окислительно-восстановительных лигандов щелочноземельных металлов и акцепторов радикалов. Sci. Отчет 3 (1865), 1–8 (2013).

Google Scholar

57.

Candas, D. & Li, J. J. MnSOD в регуляции потенциала реакции на окислительный стресс через приток митохондриального белка. Антиоксид. Редокс-сигнал. 20 (10), 1599–1617 (2014).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

58.

Li, C.-R. et al. Раскрытие ретроградной регуляции митохондрий при индукции абиотического стресса у риса АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ОКСИДАЗА1 гены. Plant Cell Environ. 36 , 775–788 (2013).

ADS CAS Google Scholar

59.

Møller, I. M. & Sweetlove, L. J. Передача сигналов ROS — требуется специфичность. Trends Plant Sci. 15 , 370–374 (2010).

Google Scholar

60.

Holzmeister, C. et al. Дифференциальное ингибирование супероксиддисмутаз Arabidopsis путем нитрования тирозина, опосредованного пероксинитритом. J. Exp. Бот. 66 (3), 989–999 (2015).

CAS Google Scholar

61.

Sunkar, R., Kapoor, A. & Zhu, J.-K. Посттранскрипционная индукция двух генов супероксиддисмутазы Cu / Zn у арабидопсиса опосредуется подавлением miR398 и важна для устойчивости к окислительному стрессу. Растительная клетка 18 , 2051–2065 (2006).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

62.

Лук, Э., Янг, М., Дженсен, Л. Т., Бурбонне, Ю. и Кюло, В. С. Активация супероксиддисмутазы 2 марганцем в митохондриях Saccharomyces cerevisiae . J. Biol. Chem. 280 (24), 22715–22720 (2005).

CAS Google Scholar

63.

Кулотта В. К., Янг М. и О’Халлоранб Т. В. Активация супероксиддисмутаз: прижимание металла к педали. Biochim. Биофиз.Acta 1763 (7), 747–758 (2006).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

64.

Ismail, A., Seo, M., Takebayashi, Y., Kamiya, Y. & Nick, P. Сбалансированный статус JA / ABA может коррелировать с адаптацией к осмотическому стрессу в клетках Vitis. J. Plant Physiol. 185 , 57–64 (2015).

CAS Google Scholar

65.

Исмаил А., Риманн М. и Ник П. Жасмонатный путь опосредует солеустойчивость виноградных лоз. J. Exp. Бот. 63 (5), 2127–2139 (2012).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

66.

Akaberi, S. et al. Гидропероксидлиаза жирных кислот виноградной лозы вырабатывает летучие вещества, разрушающие актин, и способствует гибели клеток, связанной с защитой. J. Exp. Бот. 69 (12), 2883–2896 (2018).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

67.

Park, S. W. et al. Циклофилин 20–3 передает сигнал 12-оксофитодиеновой кислоты во время чувствительной к стрессу регуляции клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза. Proc. Natl. Акад. Sci. 110 (23), 9559–9564 (2013).

ADS CAS Google Scholar

68.

Estavillo, G.M. et al. Доказательства ретроградного пути хлоропластов SAL1-PAP, который функционирует в условиях засухи и высокой световой сигнализации у Arabidopsis. Растительная клетка 23 , 3992-4012 (2011).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

69.

Jaipargas, E.-A., Mathur, N., Daher, F. B., Wasteneys, G.O. & Mathur, J. Высокая интенсивность света приводит к усилению взаимодействия пероксул и митохондрий у растений. Перед. Cell Dev. Биол. 4 (6), 1–11 (2016).

Google Scholar

70.

Bueno, P., Varela, J., Cimenez-Gallego, C. & del Rio, L.A. Пероксисомальная медь, супероксиддисмутаза цинка: характеристика изофермента семядолей арбуза. Plant Physiol. 108 , 1151–1160 (1995).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

71.

дель Рио, Л. А., Сандалио, Л. М., Алтомаре, Д. А. и Зилинскас, Б. А. Митохондриальная и пероксисомальная супероксиддисмутаза марганца: дифференциальная экспрессия во время старения листьев. J. Exp. Бот. 54 (384), 923–933 (2003).

Google Scholar

72.

Hamilton, A.J., Holdom, M.D. и Jeavons, L. Экспрессия Cu, Zn-супероксиддисмутазы Aspergillus fumigatu s, как определено с помощью иммунохимии и иммуноэлектронной микроскопии. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 14 , 95–102 (1996).

CAS Google Scholar

73.

Smith, C.A., Melino, V.J., Sweetman, C. & Soole, K. L. Манипуляции с альтернативной оксидазой могут влиять на солевую толерантность Arabidopsis thaliana . Physiol. Растение. 137 , 459–472 (2009).

CAS Google Scholar

74.

Jardim-Messeder, D. et al. Сукцинатдегидрогеназа (митохондриальный комплекс II) является источником активных форм кислорода в растениях и регулирует развитие и реакцию на стресс. New Phytol. 208 , 776–789 (2015).

CAS Google Scholar

75.

Нагата Т., Немото Ю. и Хасезо С. Клеточная линия табака BY-2 в качестве клетки «HeLa» в клеточной биологии высших растений. Внутр. Rev. Cytol. 132 , 1–30 (1992).

CAS Google Scholar

76.

Абубакар Л.А. Влияние засоления на параметры роста галотолерантных микроводорослей, Dunaliella spp . Нигер. J. Basic Appl. Sci. 24 (2), 85–91 (2016).

Google Scholar

77.

Ник П., Хойинг А. и Эманн Б. Шаперонины растений: роль в формировании стенок, зависимых от микротрубочек ?. Protoplasma 211 , 234–244 (2000).

CAS Google Scholar

78.

Гафф, Ф. Д. и Оконг’О-Огола, О. Использование непроникающих пигментов для тестирования выживаемости клеток. J. Exp. Бот. 22 , 756–758 (1971).

Google Scholar

79.

Хендерсон, М. Л. и Чаппелл, Б. Дж. Дигидрородамин 123: флуоресцентный зонд для образования супероксида ?. Eur. J. Biochem. 217 , 973–980 (1993).

CAS Google Scholar

80.

Ходжсон, Дж. А. Р. и Рейсон, К. Дж. Перекисное окисление липидов и активность супероксиддисмутазы в отношении фотоингибирования, вызванного охлаждением при умеренном свете. Planta 185 , 215–219 (1991).

CAS Google Scholar

81.

Lata, C., Jha, S., Dixit, V., Sreenivasulu, N. & Prasad, M. Дифференциальные антиоксидантные реакции на вызванный обезвоживанием окислительный стресс у основных сортов проса лисохвоста [ Setaria italica (L.)]. Protoplasma 248 , 817–828 (2011).

CAS Google Scholar

82.

Vacca, A. R. et al. Производство активных форм кислорода, изменение цитозольной аскорбатпероксидазы и нарушение митохондриального метаболизма являются ранними событиями в вызванной тепловым шоком запрограммированной гибели клеток в клетках Tobacco Bright-Yellow 2. Plant Physiol. 134 , 1100–1112 (2004).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

83.

де Пинто, К. М., Парадизо, А., Леонетти, П. и де Гара, Л. Пероксид водорода, оксид азота и цитозольная аскорбатпероксидаза на перекрестке между защитой и гибелью клеток. Плант Дж. 48 , 784–795 (2006).

Google Scholar

84.

Beauchamp, C. & Fridovich, I. Супероксиддисмутаза: улучшенные анализы и анализ, применимый к акриламидным гелям. Анал. Биохим. 44 , 276–287 (1971).

CAS Google Scholar

85.

Weydert, J. C. & Cullen, J. J. Измерение супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в культивируемых клетках и тканях. Нат. Protoc. 5 , 51–66 (2010).

CAS Google Scholar

86.

Aebi, H. Каталаза in vitro. Methods Enzymol. 105 , 121–126 (1984).

CAS Google Scholar

87.

Ипполито, А. Дж. И Барбарик, А. К. Модифицированный метод переваривания растительной ткани азотной кислотой. Commun. Почвоведение. Завод анальный. 31 (15, 16), 2473–2482 (2000).

CAS Google Scholar

88.

Balcke, U. G. et al. Метод UPLC-MS / MS для высокочувствительного высокопроизводительного анализа фитогормонов в тканях растений. Растительные методы 8 (47), 1–11 (2012).

Google Scholar

89.

Livak, J. K. & Schmittgen, D. T. Анализ данных относительной экспрессии генов с использованием количественной ПЦР в реальном времени и метода 2 ^ΔΔCt. Методы 25 , 402–408 (2001).

CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

Границы | Роль метаболического синдрома в раке эндометрия: обзор

Введение

Рак эндометрия — одно из самых распространенных гинекологических злокачественных новообразований.Последняя статистика рака от Американского онкологического общества показала, что в 2018 году количество новых случаев рака эндометрия в Соединенных Штатах составило 63230 человек, а количество смертей — 11350. Частота злокачественных опухолей эндометрия у женщин заняла четвертое место, а частота смерти от рака эндометрия — шестое (1). С ростом заболеваемости болезнями обмена веществ (ожирением, диабетом и гипертонией) заболеваемость раком эндометрия увеличивается и затрагивает более молодое население во всем мире.По оценкам, к 2030 году заболеваемость раком эндометрия увеличится до 42,13 на 100 000 человек в США (2). В последние годы ранняя диагностика, хирургия, лучевая терапия и химиотерапия могут значительно улучшить терапевтический эффект пациентов, но лечение ранних поражений и необходимость сохранения фертильности у поздних и рецидивирующих пациентов все еще ограничены. Клинический анализ 276 пациентов с раком эндометрия показал, что 5-летняя безрецидивная выживаемость и 5-летняя общая выживаемость составили 82.3 и 81% соответственно, а частота рецидивов и смертность от рака составили 14,5 и 15,9% соответственно (3).

Что касается патогенеза рака эндометрия, традиционная точка зрения состоит в том, что длительная непрогестероновая чрезмерная стимуляция эндометрия эстрогеном является основной причиной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Эстроген может связываться с ядерным рецептором эстрогена (ER) и играть «генотипический» регулирующий эффект, регулируя транскрипцию определенных генов-мишеней.Кроме того, наши предыдущие исследования показали, что эстроген также может индуцировать приток Ca ²⁺ путем связывания с рецептором эстрогена, сопряженного с G-белком (GPER) на поверхности клеточной мембраны, активации кальциевого канала Cav1.3 и активации нижестоящего сигнала. путь трансдукции (MAPK / Erk) быстро, способствуя тем самым пролиферации рака эндометрия. Этот процесс не включает транскрипцию генов и синтез белка; поэтому это называется «негенетранскрипционным эффектом» (4).В настоящее время прогестерон длительного приема широко используется в клиническом лечении рака эндометрия. Однако общий эффективный уровень прогестероновой терапии первичного рака эндометрия составляет всего 50–70%, а частота рецидивов достигает 40% (5, 6). Частота объективного ответа на терапию прогестероном при распространенном и рецидивирующем раке эндометрия составляет всего 15–20% (7). Интересно, что недавние исследования показали, что уровни эстрогена в сыворотке крови у пациентов с гиперплазией эндометрия и раком эндометрия не повышены по сравнению с таковыми в нормальной контрольной группе (8).Более того, эпидемиологические исследования показали, что длительное воздействие эстрогенов у женщин в постменопаузе не увеличивает риск рака эндометрия (9). Традиционные взгляды не объясняют, почему рак эндометрия все еще встречается у женщин в постменопаузе с низким уровнем эстрогена. Эти исследования показывают, что местная чувствительность к эстрогенам, а не повышенная циркулирующая эстроген, может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия. В то же время другие факторы, помимо эстрогена, также могут вызывать возникновение и развитие рака эндометрия.

Рак эндометрия часто ассоциируется с ожирением, диабетом и гипертонией. Эти состояния широко известны как метаболическая триада рака эндометрия. Эпидемиологические исследования показали, что риск рака эндометрия у пациентов с сахарным диабетом был в 2,12 раза выше, чем у здоровых пациентов, в то время как риск рака эндометрия у тех, кто имел избыточный вес (ИМТ ≥ 25 кг / м ²) был в 2,45 раза выше, чем у здоровых пациентов. в контрольной группе. Риск рака эндометрия у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией составил 3.В 5 раз выше, чем в контрольной группе. Кроме того, рак эндометрия является одним из видов рака, наиболее тесно связанных с метаболическими заболеваниями (10). Несколько исследований показали, что метаболический синдром, вызванный ожирением, диабетом и гипертонией, тесно связан с заболеваемостью и неблагоприятным прогнозом рака эндометрия. Метаанализ шести исследований показал, что метаболический синдром тесно связан с повышенным риском рака эндометрия у женщин (относительный риск: 1,89, 95% ДИ 1,34–2.67) (11). Новое исследование показало, что метаболический синдром очень часто встречается у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия (12). Проспективное исследование случай-контроль показало, что у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия выше частота встречающейся гипергликемии, отношение общего холестерина к ЛПВП и три или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем у женщин без рака эндометрия (13). Все эти исследования показывают, что метаболический синдром тесно связан с заболеваемостью раком эндометрия.Однако точный механизм метаболического синдрома, влияющего на возникновение и развитие рака эндометрия, на сегодняшний день не определен, что может быть связано с повышением таких метаболитов, как уровень сахара в крови, инсулин, инсулиноподобный фактор роста и триглицериды в сыворотке крови (14 , 15). Динамическое взаимодействие между клетками и клеточным микроокружением играет важную роль в регулировании роста нормальных тканей и раковых клеток. Микроокружение опухолевых клеток включает опухолевые клетки и другие клетки, такие как фибробласты, лимфоциты, макрофаги, адипоциты и другие секретируемые факторы, чтобы сформировать уникальную систему микроокружения опухоли.Аномальный дисбаланс клеточного микроокружения часто приводит к онкогенезу (16). Предполагается, что молекулы, связанные с метаболическим синдромом, могут ускорять прогрессирование рака эндометрия не только за счет прямого воздействия на опухолевые клетки, но и за счет дальнейшего ремоделирования иммунного микроокружения опухолей.

В этом обзоре мы фокусируемся на метаболической микросреде рака эндометрия и суммируем ключевые молекулярные сигнальные пути ожирения, диабета и метаболического синдрома, связанного с гипертонией, влияющие на возникновение, развитие и прогноз рака эндометрия, с целью изучения новых методов ранней профилактики. , и целенаправленное лечение рака эндометрия.

Молекулярные и метаболические механизмы, лежащие в основе связи ожирения и рака эндометрия

Эпидемиологические данные показали, что ожирение тесно связано с увеличением заболеваемости различными видами рака. Некоторые ученые подтвердили причинно-следственную связь между ожирением и раком груди, построив генно-инженерную модель мышей, и показали, что ожирение тесно связано с увеличением выживаемости остаточных раковых клеток (17). Метаанализ 26 исследований, проведенных в США, показал, что каждые пять единиц увеличения индекса массы тела (ИМТ) увеличивает риск рака эндометрия на 50% [относительный риск [ОР], 1.50; 95% ДИ, 1,42–1,59] (18). В исследовании сообщается, что наличие в анамнезе бариатрической хирургии и поддержание нормального веса после операции связано со снижением риска злокачественных опухолей матки на 71 и 81% (19). Эти данные свидетельствуют о том, что ожирение может быть изменяемым фактором риска, связанным с развитием рака эндометрия. Однако механизм, с помощью которого ожирение увеличивает риск рака эндометрия, не выяснен. В настоящее время возможны следующие механизмы: пациенты с ожирением часто сопровождаются инсулинорезистентностью (гиперинсулинемия), аномальным жировым обменом (нарушения лептина, адипонектина), гипергликемией, гиперлипидемией и хроническим воспалением.Эти факторы могут способствовать возникновению и развитию опухолей (рис. 1). Чтобы изучить ключевой механизм возникновения и развития рака эндометрия, вызванного ожирением, полезно определить новую цель вмешательства для лечения пациентов с метаболическим синдромом.

Рисунок 1 . Нарушение функции жировой ткани при ожирении.

Передача сигналов эстрогена, производного адипоцитами

Эндометрий — это очень динамичная ткань, контролируемая стероидами яичников, эстрогеном и прогестероном.Длительная стимуляция эстрогенами без антагонизма прогестерона является ключевым фактором возникновения рака эндометрия. Снижение функции яичников у женщин в постменопаузе сопровождается снижением уровня гормонов. Однако женщины в постменопаузе по-прежнему подвержены раку эндометрия. Сообщалось, что полученная из жировой ткани ароматаза превращает циркулирующий андростендион в эстрадиол, что приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке, который связывается с рецепторами эстрогена α и β (ERα и ERβ), что в конечном итоге приводит к привлечению факторов транскрипции, и транскрипция генов может быть активирована или репрессированные (20).Таким образом, у женщин в постменопаузе жировая ткань является основным источником биосинтеза эстрогенов. Кроме того, ожирение может привести к гиперинсулинемии, которая может снизить синтез белка, связывающего половые гормоны (SHBG), за счет увеличения биодоступности инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что приводит к повышению уровня эстрогена. Следовательно, ожирение увеличивает риск рака эндометрия, возможно, косвенно влияя на уровень эстрогена. Метаанализ показал, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может изменить ассоциацию риска рака эндометрия и ИМТ, однако менопаузальный статус и гистологический подтип не оказали существенного влияния на эти ассоциации (21).Эти данные подтверждают гипотезу о том, что гиперэстрогения является важным механизмом, лежащим в основе ассоциации ИМТ и рака эндометрия. Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить точный механизм, опосредующий связь между ожирением и раком эндометрия.

Резистентность к инсулину, полученному из адипоцитов

У пациентов с ожирением чрезмерное накопление жировой ткани приводит к повышенным уровням циркулирующих свободных жирных кислот и повышенной экспрессии сывороточных адипокинов, таких как лептин, висфатин и цитокины, что в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности.Гиперинсулинемия со снижением сывороточного уровня IGF-1-связывающего белка и повышением IGF-1 чаще всего вызвана инсулинорезистентностью. Вызванное ожирением хроническое воспаление средней степени тяжести является важным фактором, приводящим к инсулинорезистентности. Воспаление, связанное с ожирением, характеризуется повышенной инфильтрацией макрофагов и повышенной экспрессией воспалительных цитокинов в жировой ткани (22). Недавно в исследованиях сообщалось, что шаперон 78 эндоплазматического ретикулума (GRP78) играет важную роль в индуцированной ожирением резистентности к инсулину, регулируя макрофаги (23).Уровень провоспалительного цитокина TGF-α в жировой ткани мышей с ожирением был значительно повышен, что было тесно связано с инсулинорезистентностью (24). Существует большое количество медиаторов воспаления, таких как C-реактивный белок (CRP), интерлейкин-6 (IL-6) и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), которые повышены в плазме пациентов с ожирением или животных и тесно связаны с инсулинорезистентностью (25). Воспалительный ответ, вызванный ожирением, подавляет передачу сигналов инсулина в адипоцитах и гепатоцитах посредством различных сигнальных путей, включая ингибирование экспрессии субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1) и рецептора инсулина (IR) в сигнальных путях инсулина и ингибирование гамма-рецептора PPAR. функции, и в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности (26, 27).Повышенный уровень инсулина и IGF-1 может стимулировать пролиферацию клеток рака эндометрия за счет связывания с рецепторами IR и IGF-1 (IGF-1R) и активации нижестоящих сигнальных путей (28).

Синергетическое взаимодействие эстрадиола и передачи сигналов инсулина

В передаче сигнала эстрогена проявляются как генотипические транскрипционные, так и нетранскрипционные эффекты: эстроген связывается с ERα в ядре, чтобы оказывать генотипические эффекты, а рецептор эстрогена GPER расположен на клеточной мембране, чтобы оказывать негенотипические транскрипционные эффекты.Исследования показали, что эстроген в сочетании с инсулином может значительно способствовать пролиферации клеток рака эндометрия по сравнению с эстрогеном или только инсулином (29). Комбинация эстрогена и диеты с высоким содержанием жиров (имитирующая инсулинорезистентность) может значительно стимулировать увеличение эндометриальных желез у мышей C57BL / 6. В этом процессе могут быть задействованы ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) и сигнальные пути LXR / RXR (30).Инсулин активирует TET1, а затем усиливает экспрессию GPER, что увеличивает чувствительность клеток рака эндометрия к эстрогену (31). Исследования показали, что эстроген и IGF-1 могут синергетически способствовать развитию опухолей у мышей, активируя сигнальные пути MAPK и AKT (32). Другие исследования показали, что эстроген может связываться с IGF-1R и оказывать негенетические транскрипционные эффекты через сигнальный путь Ras / MAPK (33). Как инсулин и IGF-1 взаимодействуют с эстрогеном в сигнальных путях, способствуя развитию рака эндометрия, требует дальнейшего изучения.

Сигнализация mTOR, полученная из жировой ткани

По сравнению с пациентами, не страдающими ожирением, активность VEGF-mTOR у больных раком эндометрия с ожирением значительно увеличилась, что позволяет предположить, что передача сигналов VEGF-mTOR, полученная из адипоцитов, является потенциальной мишенью для лечения женщин с ожирением и раком эндометрия (34). Среда, полученная из мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани, может активировать Akt / mTOR и способствовать пролиферации и инвазии раковых клеток (35). Новый двунаправленный ингибитор PI3K и mTOR более эффективен, чем простой ингибитор mTOR (рапамицин) в подавлении рака эндометрия (36).Предполагается, что передача сигналов mTOR может быть ключевым путем, связывающим ожирение и рак эндометрия, что необходимо проверить в клинических испытаниях.

Стволовые клетки, полученные из жировой ткани

Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, играют важную роль в микроокружении опухоли. Ожирение может способствовать трансформации стволовых клеток, полученных из жировой ткани (ASC), в связанные с раком фибробласты (CAF), тем самым способствуя пролиферации и инвазивному фенотипу раковых клеток (37). Кроме того, стволовые клетки, полученные из жировой ткани, могут способствовать метастазированию ER + клеток рака молочной железы независимо от передачи сигналов эстрогена (38).Лептин, секретируемый стволовыми клетками, полученными из жировой ткани, способствует росту и метастазированию ER + рака молочной железы за счет увеличения экспрессии рецептора ER и ароматазы (39). Сообщалось, что ASC могут сливаться с клетками рака эндометрия, а слитые клетки рака эндометрия имеют фибробластоподобный вид мезенхимального фенотипа, сопровождающийся подавлением экспрессии E-кадгерина и повышением экспрессии виментина (40). Дальнейшее изучение роли ASC в возникновении рака эндометрия поможет выяснить, как ожирение увеличивает риск рака эндометрия.

Адипокины, полученные из жиров

Адипонектин

Адипонектин — это цитокин, секретируемый в основном адипоцитами. Эпидемиологические исследования показали, что уровни адипонектина в кровообращении у пациентов с раком эндометрия снижены (41). Низкие уровни адипонектина в сыворотке тесно связаны с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, ожирением и гипертонией (42). Мета-анализ показал, что уровни адипонектина в сыворотке отрицательно коррелировали с риском рака эндометрия, особенно у женщин в постменопаузе, которые не получали ЗГТ (43).В метаанализе 26 исследований для каждого увеличения адипонектина на 1 мкг / мл наблюдалось снижение суммарного относительного риска (SRR) риска рака эндометрия на 3% и снижение на 14% для каждого увеличения на 5 мкг / мл. (44). Аномальная экспрессия адипонектина в сыворотке также тесно связана с возникновением и развитием рака простаты, рака груди и рака толстой кишки (45–47). Однако противоопухолевый эффект адипонектина при раке эндометрия в основном зависит от изменения системного метаболического состояния или прямого взаимодействия с опухолевыми клетками, требующего дальнейшего изучения.

Адипонектин проявляет свое биологическое действие в основном за счет связывания с рецепторами адипонектина. Были идентифицированы три типа рецепторов адипонектина: рецептор адипонектина 1 (AdipoR1), рецептор адипонектина 2 (AdipoR2) и Т-кадгерин. AdipoR1 в основном экспрессируется в скелетных мышцах и эпителиальных клетках, а AdipoR2 наиболее широко представлен в печени (48). AMPK является важным сигнальным путем ниже адипонектина. Ось передачи сигналов адипонектин / AdipoR1 может способствовать фосфорилированию сайта AMPK Thr172, индуцируя фосфорилирование гена-супрессора опухоли LKB1.Фосфорилирование AMPK также играет важную роль в энергетическом метаболизме, активируя опухолевый супрессор TSC2 (49, 50). Исследования показали, что нет значительной разницы в экспрессии AdipoR1 и AdipoR2 в нормальных тканях эндометрия. В тканях рака эндометрия экспрессия AdipoR1 выше, чем AdipoR2. Адипонектин / AdipoRs могут ингибировать пролиферацию, адгезию и инвазивность клеток рака эндометрия, активируя нижележащую сигнальную ось LKB1-AMPK / S6 (51).Адипонектин может не только ингибировать пролиферацию и миграцию клеток рака эндометрия через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6K1, но также может повышать чувствительность клеток рака эндометрия к инсулину через сигнальный путь AMPK / S6K1 / IRS1 (52). Адипонектин увеличивает чувствительность к инсулину в основном за счет активации активности p38MAPK. Сообщалось, что высококонсервативный сегмент из 13 остатков (ADP-1) адипонектина может способствовать транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4) на клеточную мембрану, снижать уровень сахара в крови мышей db / db и способствовать секреции инсулин бета-клетками поджелудочной железы, тем самым улучшая метаболизм глюкозы и жирных кислот (53).Кроме того, антипролиферативный эффект адипонектина связан с множеством регуляторов клеточного цикла, циклином D1, D2, ERK1 / 2 и Akt.

Стоит отметить, что адипонектин не только влияет на сами опухолевые клетки, но и регулирует иммунное микроокружение опухоли. Напротив, сообщалось, что делеция адипонектина может способствовать превращению ассоциированных с опухолью макрофагов M2 в тип M1 через сигнальный путь p38MAPK, тем самым подавляя рост опухолей (54).Следовательно, с одной стороны, адипонектин может снизить частоту возникновения рака эндометрия, изменяя метаболическое состояние всего тела; с другой стороны, он может напрямую подавлять пролиферацию клеток рака эндометрия. Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у пациентов с ожирением тесно связано с повышенным риском рака эндометрия (44).

Висфатин

Висфатин — это инсулиноподобный адипокин, обнаруженный в последние годы. Висфатин высоко экспрессируется во многих метаболически связанных опухолях, и его повышенная экспрессия тесно связана с повышенным риском рака (55).Сообщалось, что пониженный уровень адипонектина в сыворотке или повышенный уровень висфатина являются независимыми факторами риска рака эндометрия. Соотношение висфатин: адипонектин при раке эндометрия было значительно выше, чем в контроле, что имеет определенное референтное значение для диагностики рака эндометрия (56). С увеличением ИМТ уровень висфатина у пациентов с ожирением значительно увеличивается. Повышение уровня висфатина в сыворотке тесно связано с риском инвазии миометрия (OR: 1.091; 95% ДИ: 1,021–1,166) и метастазов в лимфатические узлы (ОШ: 1,018; 95% ДИ: 1,000–1,035) рака эндометрия. Высокий уровень висфатина предполагает плохой прогноз у пациентов с раком эндометрия, который может быть потенциальной терапевтической мишенью для рака эндометрия (57, 58). Исследования показали, что висфатин может повышать экспрессию IR и субстрата инсулинового рецептора (IRS) 1/2, и он может коактивировать сигнальные пути PI3K / Akt и MAPK / ERK1 / 2 с инсулином, чтобы способствовать пролиферации и ингибировать апоптоз рака эндометрия. ячейки (59).Экзогенный висфатин может способствовать пролиферации клеток рака груди, способствуя фосфорилированию ERα и активируя эстроген-зависимые сигнальные пути (ERE) (60). Однако не сообщалось, может ли висфатин также усиливать эстроген-зависимую передачу сигналов ER и ускорять развитие рака эндометрия. Кроме того, сообщалось, что висфатин аномально экспрессируется в различных опухолях, что может увеличить риск множественных опухолей и стать потенциальным молекулярным маркером для раннего обнаружения опухолей (55).Следовательно, комбинация висфатина и адипонектина может быть маркером для ранней клинической диагностики рака эндометрия и может предоставить новые цели для клинического вмешательства.

Лептин

Лептин — важный адипокин, кодируемый геном ожирения. Лептин играет важную роль в регулировании приема пищи, потребления энергии и стимулирования роста клеток за счет объединения с рецептором лептина (ObR). Недавние исследования показали, что аномальная экспрессия лептина и передачи сигналов рецептора лептина, связанная с ожирением, играет важную роль в развитии рака груди, толстой кишки и эндометрия (61, 62).Метаанализ показал, что высокие уровни лептина могут значительно увеличить риск рака эндометрия (отношение рисков, RR = 2,55) и что высокие уровни лептина являются независимым фактором риска рака эндометрия (63). Экспрессия лептина и ObR положительно коррелирует с инвазивностью опухолей и ИМТ пациентов, но отрицательно коррелирует с гистологической степенью. Повышенная экспрессия лептина и ObR тесно связана с метастазированием в лимфатические узлы и плохим прогнозом выживания, а также с положительной экспрессией ER (64).Однако вопрос о том, может ли сигнальный путь лептина влиять на развитие рака эндометрия, влияя на классический путь передачи сигналов эстрогена, еще предстоит подтвердить. Исследования показали, что экспрессия ObR в плохо дифференцированных тканях рака эндометрия значительно выше, чем в хорошо дифференцированных тканях рака эндометрия, и лептин может ингибировать апоптоз клеток рака эндометрия, активируя сигнальный путь NIK / IKK. Повышенные уровни лептина могут влиять на полярность эпителия и способствовать злокачественной трансформации за счет сверхактивации сигнального пути PI3K / Akt (65).Лептин также способствует пролиферации и инвазии клеток рака эндометрия, активируя сигнальные пути STAT3 и ERK1 / 2, JNK. Соответственно, эта пролиферация ингибируется, когда путь JAK / STAT3 заблокирован (66). В других исследованиях сообщалось, что SNP лептина-2548 G / A может участвовать в возникновении и развитии рака эндометрия (67). Сообщалось, что лептин может активировать экспрессию STAT3-CPT1B и играет важную роль в поддержании стволовой и лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы (68).Однако роль лептина в поддержании стволовых клеток рака эндометрия на сегодняшний день не определена и требует дальнейшего изучения. Повышенные уровни лептина предполагают наличие рака эндометрия, а уровни лептина в сыворотке могут быть эффективным инструментом для оценки клинической стадии рака эндометрия (69). Хотя повышенный уровень лептина является фактором высокого риска рака эндометрия, вопрос о том, является ли он самой важной молекулой, связанной с ожирением и раком эндометрия, требует дальнейшего исследования.

Воспалительные цитокины, полученные из жиров

Воспаление — это основная стадия онкогенеза и развития. Сообщается, что 18% случаев рака во всем мире связаны с хронической инфекцией, что подразумевает потенциальную связь между раком и воспалением. В худом состоянии баланс между адипоцитами и иммунными клетками может поддерживать нормальный обмен веществ во всем организме. Однако у людей с ожирением этот баланс выражается в ярко выраженном воспалительном микроокружении жировой ткани.Воспаление жировой ткани, связанное с ожирением, может увеличить секрецию провоспалительных факторов, вызвать системные метаболические нарушения и изменить микросреду опухолей, тем самым значительно увеличивая риск рака у людей с ожирением. Несколько исследований подтвердили, что воспалительные цитокины, связанные с ожирением, участвуют в онкогенезе.

Ил-6

IL-6 — это воспалительный цитокин, играющий важную роль во многих физиологических и патологических процессах. IL-6 тесно связан с трехкратным увеличением риска смерти у пациентов с избыточной массой тела / ожирением (70).Исследования подтвердили, что IL-6 тесно связан с возникновением множества опухолей, включая рак эндометрия. Полученный из жировой ткани IL-6 может способствовать пролиферации, инвазии и ангиогенезу клеток рака эндометрия путем активации сигнального пути JAK / STAT3 (71). Повышенный уровень IL-6 в плазме тесно связан с плохим прогнозом опухолей (72). Кроме того, эстроген может способствовать экспрессии IL-6 в раковых клетках эндометрия путем связывания с GPER на поверхности клетки (73).Сообщалось, что эстроген (E2) может способствовать экспрессии IL-6 путем связывания с ядерным рецептором ERα, а IL-6 может способствовать синтезу ароматазы путем связывания с IL-6R базальных клеток, тем самым ускоряя синтез эстрогена. и формирование контура положительной обратной связи (74). Новое исследование подтверждает, что блокирование воспалительной сигнализации, управляемой IL-6, может препятствовать распространению раковых клеток в печень (75). IL-6, вероятно, играет важную роль в развитии рака эндометрия и, по-видимому, является одним из основных механизмов, участвующих в связи между ожирением и раком.

TNF-α

TNF-α представляет собой воспалительный цитокин, секретируемый макрофагами и адипоцитами. Это важный регулятор метаболизма жировой ткани и играет важную роль в иммунной регуляции, воспалительной реакции и противоопухолевой реакции. Однако недавние исследования показали, что TNF-α также является эндогенным фактором, способствующим развитию опухоли, который может способствовать пролиферации, инвазии и метастазированию раковых клеток. Уровень TNF-α в циркулирующей крови пациентов с ожирением повышен, и повышенный уровень TNF-α тесно связан с плохим прогнозом пациентов с раком эндометрия (76).Кроме того, исследования показали, что 11 онкологических маркеров у пациентов с избыточным весом значительно выше, чем у пациентов с нормальным весом, включая ANG-2, sFASL, HB-EGF, IL-8, PLGF, TGF-α, TNF-α, uPA, VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D (77). По сравнению с худыми мышами, мыши C57BL / 6, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров, имели более высокие уровни сывороточных свободных жирных кислот и TNF-α и более высокое накопление макрофагов в жировой ткани (78). Исследование случай-контроль показало, что повышенные уровни TNF-α и его растворимых рецепторов (sTNFR1 и sTNFR2) были связаны с повышенным риском рака эндометрия [TNF-α-odds ratio [OR]: 1.73; sTNFR1- [OR]: 1,68; sTNFR2- [OR]: 1,53] (79). Что касается механизма TNF-α в стимулировании туморогенеза и развития, сообщалось, что хроническое воспаление, вызванное ожирением, способствует накоплению макрофагов в жировой ткани. TNF-α, высвобождаемый макрофагами M1, может способствовать метастазированию и ингибировать апоптоз клеток рака яичников путем активации сигнального пути NF-κB (80). TNF-α также является ключевым фактором, управляющим экспрессией гена ароматазы, а IL-10 может регулировать экспрессию ароматазы в жировой ткани, ингибируя сигнальный путь TNF-α (81).Более того, TNF-α может индуцировать фосфорилирование серина IRS-1 и ингибировать его запуск нижестоящих сигналов, что приводит к резистентности к инсулину. Гиперинсулинемия, вызванная инсулинорезистентностью, и IGF-1 могут дополнительно усиливать биологические эффекты TNF-α, активируя сигнальный путь TNF-α (80). TNF-α ингибировал апоптоз в раковых клетках, активируя сигнальный путь NF-κB. Хотя было идентифицировано несколько путей между TNF-α и опухолями, точный механизм связанного с ожирением TNF-α, участвующего в развитии рака эндометрия, требует дальнейшего изучения.

PAI-1

Ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) — это ингибитор протеазы, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов, стромальными клетками и адипоцитами в жировой ткани. Недавние исследования показали, что PAI-1 не только играет важную роль во влиянии на передачу сигналов инсулина, но также играет важную биологическую роль во влиянии на инвазию, инвазию и метастазирование опухолей, связанных с ожирением (82). PAI-1 высоко экспрессируется в тканях рака эндометрия и тесно связан с плохим прогнозом рака эндометрия (83).Исследования показали, что PAI-1 может опосредовать регуляцию транскрипции стволовых клеток, полученных из жировой ткани, при раке эндометрия (84). Следовательно, PAI-1 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень.

Влияние ожирения на иммунную микросреду опухоли

Ожирение может способствовать секреции адипоцитами провоспалительных факторов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-18. Эти провоспалительные цитокины могут дополнительно усиливать инфильтрацию воспалительных клеток, в основном макрофагов и Т-лимфоцитов, тем самым способствуя аномальной пролиферации и трансформации нормальных клеток (85).Исследования показали, что 16 недель аэробных тренировок и тренировок на выносливость могут снизить экспрессию воспалительных цитокинов (IL-6 и TNF-α) в жировой ткани и вызвать превращение воспалительных макрофагов M1 в противовоспалительные макрофаги M2 (86). Было обнаружено, что лептин, полученный из жировой ткани, может способствовать дифференцировке клеток Th27 и способствовать функции Т-клеток, регулируя метаболическое перепрограммирование клеток (87). Недавние исследования показали, что ожирение может увеличить инфильтрацию связанных с опухолью макрофагов, стимулировать выработку IL-1β и способствовать ангиогенезу и прогрессированию опухоли (88).Сообщалось, что макрофаги M2, инфильтрованные в микросреду рака эндометрия, могут повышать чувствительность клеток рака эндометрия к эстрогену за счет высвобождения цитокина IL17A и усиления экспрессии ERα посредством TET1-опосредованной эпигенетики (8). Эти исследования показали, что ожирение может дополнительно способствовать возникновению и прогрессированию рака эндометрия, влияя на иммунную микросреду опухолей.

Диабет 2 типа и рак эндометрия

Большинство эпидемиологических исследований предполагают, что диабет является фактором риска заболеваемости раком эндометрия; например, метаанализ 16 исследований показал, что диабет статистически значимо связан с повышенным риском рака эндометрия (сводка RR 2.10, 95% ДИ 1,75–2,53), и была более сильная связь с поправкой на возраст (ОР 2,74, 95% ДИ 1,87–4,00) (89). Кроме того, диабет тесно связан с повышенной смертностью от рака (ОР 2,09, 95% ДИ 1,31–3,35) и смертностью от причин, не связанных с раком, у женщин с раком эндометрия (90). Таким образом, эти исследования показывают, что диабет увеличивает как риск, так и смертность от рака эндометрия.

Влияние гипергликемии на рак эндометрия

Гипергликемия — важная клиническая характеристика сахарного диабета 2 типа.Системная гипергликемия создает благоприятные условия для энергетического метаболизма раковых клеток. Предыдущие исследования подтвердили, что повышенный уровень глюкозы в сыворотке может напрямую регулировать сигнальные пути, связанные с раком, особенно для удовлетворения потребностей в быстрой пролиферации раковых клеток, и может способствовать процессу перепрограммирования гликометаболизма (91). Метаболическое перепрограммирование — один из важных отличительных признаков опухолевых клеток, которые отличаются от нормальных клеток. Даже в присутствии большого количества кислорода около 80% опухолевых клеток метаболизируют глюкозу и производят АТФ в основном за счет аэробного гликолиза, также известного как эффект Варбурга.Помимо быстрого производства энергии, гликолиз также может производить большое количество промежуточных продуктов метаболизма, которые можно использовать для синтеза биологических макромолекул, необходимых для быстрого роста опухолей, включая нуклеотиды, жирные кислоты и белки.

Переносчик глюкозы (GLUT) является основным переносчиком поглощения глюкозы клетками. Когда глюкоза попадает в клетку, GLUT транспортирует аллостерическую глюкозу в клетку для поддержания высокой скорости гликолиза. Сообщалось, что высокий уровень глюкозы может способствовать экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) / VEGFR и процессу (эпителиально-мезенхимального перехода) EMT путем регулирования экспрессии ERα / GLUT4, тем самым способствуя пролиферации и инвазии рака эндометрия. ячейки (92).Кроме того, высокий уровень глюкозы может увеличивать активность поглощения глюкозы и гликолиза за счет регулирования путей AMPK / mTOR / S6 и MAPK, тем самым приводя к повышенной инвазивности клеток рака эндометрия. Более того, высокий уровень глюкозы может способствовать пролиферации клеток рака эндометрия за счет активации экспрессии STAT3, которая может подавляться метформином (93). Активность метаболизма глюкозы тесно связана с концентрацией глюкозы вне клетки. Однако неясно, как клетки воспринимают внешние уровни глюкозы и регулируют активность пути гликолиза.AMPK, аденилат-активируемая протеинкиназа, является ключевым белком для восприятия концентрации внеклеточной глюкозы (94). Сообщалось, что высокие уровни внеклеточной глюкозы регулируют уровень белка CARM1 за счет снижения фосфорилирования AMPK, тем самым ингибируя метилирование GAPDH, что дополнительно способствует активности фермента GAPDH и пути гликолиза (95). Это исследование раскрывает механизм, с помощью которого клетки воспринимают уровни глюкозы во внеклеточной среде и регулируют скорость гликолиза, помогая выяснить механизм, с помощью которого раковые клетки воспринимают и используют глюкозу.

Изоферменты пируваткиназы M2 (PKM2) — ключевой метаболический фермент, который способствует гликолизу и играет важную роль в онкогенезе благодаря эффекту Варбурга. Сообщалось, что высокий уровень глюкозы может способствовать аномальной экспрессии PKM2. Сверхэкспрессия PKM2 может способствовать накоплению промежуточных продуктов гликолиза (пирувата и молочной кислоты), обеспечивать предшественников для синтеза биомакромолекул и приводить к пролиферации клеток и онкогенезу (96). Молочная кислота является ключевым метаболитом гликолиза в раковых клетках.Накопление внеклеточной молочной кислоты оказывает важное влияние на метаболизм раковых клеток и трансформацию нераковых клеток в раковые, включая метаболическое перепрограммирование, опухолевое воспаление и ангиогенез. Недавние исследования показали, что молочная кислота, продуцируемая гликолизом раковых клеток, может подавлять функцию макрофагов через механизм, опосредованный гипоксией, индуцировать трансформацию противоопухолевых макрофагов типа M1 в M2 и способствовать инвазии и миграции рака. ячейки (97).Интересно, что макрофаги M2 являются преобладающими опухоль-ассоциированными макрофагами при раке эндометрия и играют важную роль в возникновении и развитии рака эндометрия (98). Транспортер монокарбоксилата 1 (MCT1) является важным белком для поглощения молочной кислоты и пирувата клетками, в то время как MCT4 является важным белком для клеточного транспорта молочной кислоты и пирувата, которые играют важную роль в регуляции метаболизма молочной кислоты. Сообщалось, что MCT1 был независимым прогностическим биомаркером рака эндометрия (99).Недавнее исследование показало, что использование ингибиторов переносчиков монокарбоновых кислот (МСТ) может обратить вспять ингибирование молочной кислоты на лизосомах макрофагов (100). Следовательно, ингибирование MCT1 может иметь потенциал для лечения рака эндометрия. Предполагается, что усиление активности гликолиза и метаболитов, таких как молочная кислота, при раке эндометрия в среде с высоким содержанием глюкозы может привести к подкислению микроокружения опухоли. Кислая среда может восприниматься связанными с опухолью макрофагами, которые зависят от пути транспортера монокарбоновой кислоты 1 (MCT1), чтобы вызвать трансформацию макрофагов из M1 в M2, тем самым ускоряя прогрессирование рака эндометрия.Эти исследования показали, что лечение гипергликемии или нацеливание на гликометаболизм может быть потенциальной терапевтической стратегией при раке эндометрия.

Влияние резистентности к инсулину на рак эндометрия

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия — важные характеристики ожирения и диабета. Экспрессия инсулина и IGF-1 была значительно увеличена у пациентов с диабетом, а высокие уровни инсулина были независимым фактором рака эндометрия (28, 101, 102). Высокий уровень инсулина и IGF-1/2 у пациентов с диабетом может ускорить превращение андростендиона в эстроген под действием ароматазы и повысить уровень эстрогена за счет ингибирования синтеза SHBG.Длительная стимуляция эстрогенами без антагонизма прогестерона может вызвать дисплазию эндометрия или даже злокачественную трансформацию (103). Сообщалось, что после поправки на ИМТ, возраст и гистологический тип высокая экспрессия IR / IGF-1R тесно связана с прогностическими факторами высокого риска, такими как прогрессирование рака эндометрия и инфильтрация лимфатических узлов (104).

Инсулин может активировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) / AKT или митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) / сигнальный путь регулируемой киназы ERK с внеклеточными сигналами посредством связывания с IR / IGF-1R для стимулирования EMT рака эндометрия, что приводит к увеличению пролиферация и инвазия клеток рака эндометрия, подавляет апоптоз раковых клеток и способствует ангиогенезу опухолей (105).Кроме того, инсулин может усиливать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, тем самым стимулируя ангиогенез, который тесно связан с возникновением и развитием опухолей (106). Недавние исследования показали, что инсулино-зависимое фосфорилирование инициирует метаболизм глюкозы до транспорта глюкозы; таким образом, метаболизм глюкозы направлен в определенное направление гликолиза (107). Таким образом, передача сигналов инсулина играет ключевую роль в перепрограммировании гликометаболизма, а инсулинорезистентность может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия посредством непрямого пути или прямого пути лиганд-рецептор.

IR-A имеет высокое сродство к инсулину и IGF-II, но связывает IGF-I с низким сродством. IGF-1R имеет высокое сродство к IGF. Однако блокирование IGF-IR и IR не полностью предотвращает стимуляцию роста инсулиноподобного фактора роста или инсулина на раковых клетках, предполагая, что другие рецепторы могут участвовать в сложных системах передачи сигналов. Наши предыдущие исследования обнаружили и впервые подтвердили экспрессию Hybrid-R при раке эндометрия, который может способствовать пролиферации и подавлять апоптоз клеток рака эндометрия через сигнальный путь MAPK / ERK (22).Ожидается, что Hybrid-R предоставит новую терапевтическую цель и стратегию точного лечения пациентов с раком эндометрия с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

Метформин в лечении рака эндометрия

Метформин, сенсибилизатор инсулина, считается потенциальным противоопухолевым препаратом. Наши предыдущие клинические исследования показали, что метформин в сочетании с лечением прогестероном может значительно улучшить эффективность у пациентов с раком эндометрия с плохим лечением прогестероном (108).Сообщалось, что гипергликемия плазмы и высокие уровни IGF-1 у пациентов с раком эндометрия могут быть купированы обычными дозами метформина (109). Метформин может значительно ингибировать пролиферацию клеток рака эндометрия, что может быть связано с активацией передачи сигналов AMPK и ингибированием пути передачи сигналов mTOR (110). Напротив, некоторые исследования показали, что метформин не снижает риск рака эндометрия и не может улучшить общую выживаемость пациентов (111).Соответственно, исследования показали, что метформин не влияет на PI3K-Akt-mTOR и сигнальные пути инсулина и не влияет на потерю веса (112). Большое клиническое значение имеет дальнейшее изучение механизма аномального метаболизма глюкозы, способствующего развитию рака эндометрия, выявление ключевой молекулы рака эндометрия, вызываемой метаболическими заболеваниями, и поиск новых эффективных профилактических или противораковых препаратов, которые могут заменить метформин.

Другие типы заболеваний метаболического синдрома и рака эндометрия

Дислипидемия тесно связана с заболеваемостью различными видами рака (113).Сообщалось, что у пациентов с гипергликемией, гиперлипидемией и гипертонией вероятность развития рака эндометрия в два раза выше, чем у нормальных людей (114). ИМТ пациентов положительно коррелировал с уровнями пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты в сыворотке крови. Увеличение свободных жирных кислот у пациентов с ожирением может косвенно способствовать пролиферации клеток рака эндометрия за счет повышения уровня эстрадиола (115). ИМТ пациентов с раком эндометрия был значительно выше, чем у здоровых людей.В настоящее время существует множество исследований взаимосвязи между раком эндометрия, ожирением и диабетом, но мало исследований, посвященных взаимосвязи между раком эндометрия и гипертонией и нарушением липидов. Возможные механизмы аномальных липидов крови, связанные с риском рака эндометрия, следующие: активация путей жирных кислот и аминогексозы приводит к производству активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, что вызывает окислительный стресс в клетках. Чрезмерная агрегация кластеров АФК взаимодействует с липидами, белками и ДНК в клетках, вызывая изменения мембранных и ферментативных функций, вызывая повреждение клеток и, в конечном итоге, приводя к онкогенезу (116).Недавние исследования показали, что уровень холестерина в сыворотке повышен у людей с ожирением. Холестерин активирует транскрипционную активность клеток рака эндометрия через ER-зависимый путь и способствует пролиферации клеток рака эндометрия (117). Более того, недавние исследования показали, что повышенный уровень циркулирующих свободных жирных кислот может быть важным фактором в связывании ожирения и туморогенеза, что может способствовать пролиферации и инвазии клеток рака молочной железы через передачу сигналов ERα и сигнальный путь mTOR (118).Сообщалось, что A-FABP, высвобождаемый из жировой ткани, может способствовать сухости и инвазивности клеток рака груди (119). Взятые вместе, аномальный липидный обмен, особенно повышенный уровень свободных жирных кислот, тесно связан с прогрессированием рака эндометрия. Могут ли жирные кислоты участвовать в возникновении и развитии рака эндометрия посредством ER-зависимого пути, еще предстоит тщательно охарактеризовать.

Гипотиреоз — это тип синдрома пониженного метаболизма, вызванный снижением синтеза и секреции гормонов щитовидной железы или неадекватными физиологическими эффектами.Бринтон и др. указали, что ЭК связана с предыдущими диагнозами заболеваний щитовидной железы (ОР = 1,52, 95% ДИ 1,17–1,98) (120). Сообщалось, что частота гипотиреоза у пациентов с ЭК значительно увеличивается. Уровень ТТГ в сыворотке до лечения является независимым фактором риска плохого прогноза ЭК (121). Кроме того, сообщалось, что повышенный уровень ТТГ увеличивает частоту рассеянного склероза (122). В настоящее время исследований функции щитовидной железы и рака эндометрия мало. Несколько исследований показали, что гипотиреоз тесно связан с рассеянным склерозом, СПКЯ, повышенным уровнем лептина в сыворотке и дислипидемией.Гипотиреоз может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия, косвенно увеличивая факторы риска рака эндометрия или за счет прямого взаимодействия (123). Исследования, изучающие взаимосвязь между функцией щитовидной железы (уровнем ТТГ) и раком эндометрия, дадут новое понимание механизма рака эндометрия.

Заключение

Метаболический синдром — сложное заболевание, определяемое кластером метаболических факторов риска, который включает инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию и висцеральное ожирение.Ожирение, диабет и гипертония — это метаболическая триада рака эндометрия. У женщин с впервые диагностированным раком эндометрия был очень высокий уровень распространенности метаболического синдрома. В этой статье мы рассматриваем возможные пути, напрямую связывающие метаболический синдром с раком (рис. 2). Связанная с ожирением инсулинорезистентность, уровни лептина и лактона тесно связаны с возникновением и развитием рака эндометрия. Снижение уровня адипонектина в сыворотке и усиление хронического воспаления у пациентов с ожирением являются важными факторами повышения риска рака эндометрия.Ожирение и диабет имеют много общих патологических характеристик: инсулинорезистентность (гиперинсулинемия), аномальный жировой обмен (повышенный лептин, пониженный адипонектин), гипергликемия, гиперлипидемия и хроническое воспаление. Во многих исследованиях сообщается, что эти характеристики могут способствовать возникновению и развитию рака эндометрия, напрямую воздействуя на опухолевые клетки или регулируя микросреду опухоли. Следовательно, существует острая необходимость в вмешательстве при хронических заболеваниях, связанных с метаболическим синдромом, для снижения заболеваемости раком эндометрия.Комментарий MacKintosh et al. указанное ожирение, перенесшее бариатрическую операцию или медикаментозное снижение веса, может снизить риск рака эндометрия, а гиперпластические аномалии эндометрия могут быть обратимы за счет потери веса (124). В исследованиях оценивали влияние хирургического вмешательства при ожирении и похудании на морфологию эндометрия и молекулярные сигнальные пути при раке эндометрия. Было обнаружено, что циркулирующие биомаркеры инсулинорезистентности (HbA1c, HOMA-IR) и воспаления (hsCRP, IL-6) снижались, а биомаркеры репродуктивной системы (ЛГ, ФСГ, ГСПГ) значительно увеличивались (125).C-пептид, инсулин, C-реактивный белок, лептин, IL-1Ralpha и IL-6 значительно снизились, в то время как SHBG, IGFBP1 и адипонектин значительно увеличились при вмешательствах по снижению веса при раке эндометрия (126). Таким образом, бариатрическая хирургия может снизить риск рака эндометрия за счет уменьшения воспаления, вызванного ожирением. Тем не менее, роль бариатрической хирургии в лечении гиперплазии эндометрия все еще требует неопровержимых или убедительных доказательств. Недавно было предложено семь маркеров на основе чувствительного к ИМТ пути инсулинорезистентности, adipoR1, adipoR2, ObR, IRβ, IRS-1, IGF-1R и IGF-2R, для разработки новой системы молекулярного типирования для рака эндометрия.Однако эффективных систем молекулярного типирования и маркеров молекулярного типирования для рака эндометрия не обнаружено (127). В исследовании была предложена прагматическая модель прогнозирования риска рака эндометрия, которая включала ожирение, репродуктивную функцию, инсулинорезистентность и генетический риск. Эта модель играет важную роль в выявлении лиц с высоким риском рака эндометрия и в руководстве профилактическим лечением конкретных целей заболевания (128). За исключением ожирения, репродуктивной функции, инсулинорезистентности и генетического риска, следует также учитывать другие факторы высокого риска рака эндометрия, связанные с метаболическим синдромом, упомянутые в тексте, и требуется большая проспективная когорта бессимптомных женщин.Точно так же исследования, включающие биомаркеры (адипонектин, эстрадиол, антагонист рецептора интерлейкина-1, фактор некроза опухоли и триглицерид) в модель прогнозирования риска рака эндометрия, показали, что они могут незначительно улучшить прогностическую способность рака эндометрия (129). Несмотря на различные исследования, сообщалось о новых молекулярных маркерах, но на сегодняшний день надежные молекулярные маркеры не применялись для клинического молекулярного типирования. Наше недавнее исследование показало, что общий кальций сыворотки может быть более чувствительным параметром метаболического синдрома, чем гиперлипидемия у пациентов с эндометриоидным раком (130).

Рисунок 2 . Возможные пути прямой связи метаболического синдрома с раком эндометрия.

Следовательно, необходимо провести скрининг новых маркеров, основанных на системных метаболомных изменениях, и выявить новые методы молекулярного типирования и прогностические модели риска рака эндометрия, основанные на метаболических изменениях в сыворотке крови. При частом применении протеомики, метаболомики и транскриптомов роль ключевых молекул в идентификации заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, при раке эндометрия имеет большое значение для ранней профилактики и лечения рака эндометрия.В заключение, рак эндометрия — это тип опухоли, связанной с метаболическим заболеванием. Ожидается, что выяснение конкретных ролей и механизмов заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, при раке эндометрия станет новой целью для ранней профилактики и лечения рака эндометрия. Хотя изучение связи между метаболическим синдромом и раком может обеспечить эффективную терапевтическую мишень для рака эндометрия, улучшение образа жизни по-прежнему является наиболее важным компонентом в предотвращении заболеваемости и смертности от рака эндометрия, связанного с метаболическим синдромом.Дальнейшие in vivo и клинические исследования необходимы для изучения терапевтического воздействия на метаболическое микроокружение при раке эндометрия, связанном с метаболическим синдромом.

Авторские взносы

XY и JW написали и утвердили окончательную версию этой рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты № 81672571 и 81874108), Специальными проектами по усилению фундаментальных исследований Пекинского университета (грант №BMU2018JC005) и Национальная программа исследований и разработок ключевых технологий (грант № 2015BAI13B06).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Шейх М.А., Альтхаус А.Д., Фриз К.Э., Суассон С., Эдвардс Р.П., Велберн С. и др. Прогнозы рака эндометрия в США до 2030 года: стоит ли нам беспокоиться? Future Oncol. (2014) 10: 2561–8. DOI: 10.2217 / fon.14.192