Кт 91 дт 51: Дт 91 Кт 51 проводка что означает, д 51 к 91

Содержание

Дт 91 Кт 51 проводка что означает, д 51 к 91

Проводки Дт 91 и Кт 91, 60, 51, 99, 01, 10 (нюансы)


Дт 91 Кт 91 — счета, на которых отражается состояние прочих доходов и расходов организации. Счета Кт 91 Дт 91 применяют для фиксирования расходов и доходов предприятия, отличных от его основного вида деятельности.

Что отражает запись Дебет 91 и Кредит 91

Как проводка Дебет 91 Кредит 91 корреспондирует с прочими счетами

Проводка Дебет 91 Кредит 68

Что означает запись Дебет 91 Кредит 94

Итоги

Что отражает запись Дебет 91 и Кредит 91

Согласно приказу Минфина России «Об утверждении Плана счетов бухучета…» от 31.10.2000 № 94н (далее — План счетов) доходы и расходы организации, непосредственно не связанные с ее основной деятельностью, фиксируются на счете 91. К нему могут открываться следующие субсчета:

  • 91.1 «Прочие доходы»;
  • 91.2 «Прочие расходы»;
  • 91.9 «Сальдо прочих доходов и расходов».

Полученные организацией доходы (счет 91.1) можно отнести к прочим, если они представляют собой:

  • доходы от сдачи в аренду ее имущества;
  • прибыль по договору простого товарищества;
  • доходы от реализации ОС и других активов компании;
  • проценты, полученные по договорам займа;
  • перечисленные в пользу данной организации штрафы, пени, суммы неустойки вследствие нарушения контрагентами условий договоров;
  • образовавшиеся положительные курсовые разницы;
  • прибыль прошлых периодов;
  • кредиторская задолженность с истекшим сроком давности;
  • прочие поступления, отличные от основной деятельности.

Такие поступления отражаются по кредиту счета 91.

По дебету счета 91 (субсчета 91.2) фиксируются прочие расходы:

  • убытки, связанные с продажей имущества компании;
  • проценты, уплачиваемые по займам и кредитам;
  • расходы по банковским услугам за обслуживание счетов в кредитных учреждениях;
  • выплаченные организацией штрафные суммы, пени;
  • признанные убытки прошлых лет;
  • дебиторская задолженность, невозможная к взысканию;
  • отрицательные курсовые разницы;
  • иные расходы, перечисленные в инструкции к Плану счетов.

На субсчете 91.9 отражается итоговое за отчетный период сальдо по прочим доходам и расходам, определяющееся путем сравнения оборотов по счетам 91.1 и 91.2.

Как проводка Дебет 91 Кредит 91 корреспондирует с прочими счетами

При образовании прочих доходов или расходов организации учитываются источники их возникновения:

  1. Дт 91 Кт 51 — если расходы возникают в связи с банковским обслуживанием (комиссии, связанные с операциями по счетам).
  2. Дт 91 Кт 60 — отнесение недостачи на прочие расходы после приемки товара от поставщика, начисление штрафных санкций в пользу поставщика.
  3. Дт 91 Кт 01 — убыток от продажи основных средств.
  4. Дт 60 Кт 91 — признание кредиторской задолженности (в том числе невостребованной или с истечением срока давности) доходом организации.
  5. Дт 76 Кт 91 — отражение невостребованных депонированных по зарплате сумм как дохода.
  6. Дт 10 Кт 91 — безвозмездное получение материалов.

Проводками Кт 91 Дт 91 также фиксируются итоги возникновения прочих доходов и расходов:

  • Дт 91 Кт 99 — отражена прибыль по прочим доходам и расходам;
  • Дт 99 Кт 91 — получен убыток по прочим доходам и расходам.

Проводка Дебет 91 Кредит 68

При необходимости отразить НДС по операциям, не относящимся к основным видам деятельности, используют дебет счета 91. Проводка выглядит следующим образом: Дт 91 Кт 68 — отражение НДС по прочим видам реализации (например, по продаже основных средств).

Прочую информацию об НДС при реализации имущества см. в статье «Расчет и порядок уплаты НДС с продажи (реализации) основных средств».

Что означает запись Дебет 91 Кредит 94

В случаях, когда возникшие в организации потери ценностей или недостачу, выявленную в результате инвентаризации, невозможно компенсировать за счет виновных лиц, образовавшиеся расходы относят на счет 91: Дт 91 Кт 94 — списание недостач и потерь в прочие расходы.

А при безвозмездной передаче имущества и материалов сторонним лицам делаются записи: Дебет 91 Кредит 10 или Дт 91 Кт 41.

Дополнительную информацию об установлении фактов недостачи см. в статье «Учет убытков от хищений, если виновный не установлен».

Итоги

Возникающие доходы и расходы, не относящиеся к основной деятельности фирмы, фиксируются на счете 91. Сюда относят доходы от продажи имущества, штрафные санкции, результаты списания просроченных задолженностей и пр. Счета Кт 91 Дт 91 используют также для отражения недостач или поступления имущества в безвозмездном порядке.

Более полную информацию по теме вы можете найти в КонсультантПлюс.
Полный и бесплатный доступ к системе на 2 дня.

Проводки Дт 51 и Кт 51, 62, 66, 91 (нюансы)


Дт 51 Кт 51 — распространенная в бухучете проводка, отражающая безналичные приходы и расходы хозяйствующего субъекта. С какими счетами может корреспондировать счет 51 и какие проводки с его использованием наиболее популярны, расскажем в нашей статье.

Для чего используется счет 51

Что означает запись Дебет 51 Кредит 51

В каких проводках встречается счет 51

Итоги

Для чего используется счет 51

Счет 51 «Расчетные счета» аккумулирует в себе все безналичные денежные потоки фирмы в рублях. Дебет счета 51 характеризует размер денежных средств, попадающих на расчетный счет хозяйствующего субъекта. А кредит, наоборот, фиксирует отток денег компании в счет оплаты товаров, работ или услуг.

В соответствии с приказом Минфина России «Об утверждении плана счетов бухгалтерского учета финансово-хозяйственной деятельности…» от 31.10.2000 № 94н (далее — план счетов) счет 51 может находиться в паре с большим количеством счетов как по дебету, так и по кредиту:

  • 50 «Касса»;
  • 60 «Расчеты с поставщиками и подрядчиками»;
  • 62 «Расчеты с покупателями и заказчиками»;
  • 66 «Расчеты по краткосрочным кредитам и займам» и пр. (согласно инструкции к плану счетов).

При этом допускается корреспонденция и с самим счетом 51 (проводка Дт 51 Кт 51).

Подробнее о плане счетов см. в статье .

Что означает запись Дебет 51 Кредит 51

Проводка Дт 51 Кт 51 зачастую применяется для отражения перемещения денег с одного расчетного счета компании на другой.

Поясним. У фирмы есть 2 расчетных счета: один в банке 1, второй в банке 2. Для детализации движения денежных средств по обоим счетам фирма может открыть субсчета к счету 51:

  • 51.01 — расчеты по счету в банке 1;
  • 51.02 — расчеты по счету в банке 2.

Тогда при осуществлении переводов средств со счета в банке 2 на счет в банке 1 вместо не очень понятной проводки Дебет 51 Кредит 51 можно будет сделать запись: Дт 51.01 Кт 51.02.

Не следует забывать, что субсчета, которые будут применяться вашей организацией, следует указать в рабочем плане счетов, утверждаемом в учетной политике.

Важно! Аналитический учет по 51 счету может быть построен не только с помощью субсчетов, но и субконто, которые, в частности, используются в ряде бухгалтерских программ (например 1С).

В каких проводках встречается счет 51

Самые частое использование дебета счета 51 встречается в записях:

  • Дебет 51 Кредит 62.
  • Дебет 51 Кредит 66.
  • Дебет 51 Кредит 91.

Рассмотрим несколько примеров.

Пример 1

Покупатель перечислил поставщику оплату за товар.

В учете поставщика это будет отражено с помощью проводки: Дт 51 Кт 62. В учете покупателя: Дт 60 Кт 51.

Пример 2

Фирме поступил платеж в счет погашения выданных ею ранее заемных денежных средств.

При этом можно сделать запись: Дт 51 Кт 66.

Детальную информацию о заемных средствах вы найдете в статье «Заемные средства — это…».

Пример 3

На расчетный счет ООО поступили проценты по депозиту: Дт 51 Кт 91.

По кредиту счета 51 зачастую используются такие проводки:

  • по перечислению заработной платы: Дт 70 Кт 51;
  • по оплате поставщикам: Дт 62 Кт 51;
  • по оплате налогов: Дт 68 Кт 51;

Возможны и прочие проводки, применение которых не противоречит плану счетов.

Анализ счета 51 позволит определить остатки в банках по рублевым счетам хозсубъекта. В проводке Дт 51 Кт 51 лучше задействовать субсчета к счету 51 для того, чтобы видеть остатки по каждому расчетному счету компании или предпринимателя.

Более полную информацию по теме вы можете найти в КонсультантПлюс.
Полный и бесплатный доступ к системе на 2 дня.

Интересные темы:

  • Проводка 91 70

    Счет 70 Расчеты с персоналом по оплате труда: типовые проводки Инструкция 70 счет Инструкция по…

  • ОКВЭД 46 51

    ОКВЭД 51.46 «Торговля медицинскими и фармацевтическими товарами» — расшифровка Оптовой торговлей занимаются те предприниматели, которые…

  • Дебет 62 кредит 91

    Дебет 91.2 Кредит 62 Прочие расходы. Расчеты с покупателями и заказчикамиСписание дебиторской задолженности в пользу…

Учет операций по расчетному счету в 2021 году

Все организации обязаны хранить свободную наличку в банке и осуществлять расчеты в безналичной форме. Расчет наличными между юрлицами и ИП имеет строгие ограничения (Указание от 07.10.2013 № 3073-У). В банке могут быть открыты: расчетные, валютные и специальные счета. В статье рассмотрим отражение основных операций по расчетному счету.

Р\С открывается в банке для хранения денег и осуществления безналичных расчетов с юридическими и физическими лицами на основании договора банковского счета в порядке, установленном гл. 45 ГК РФ. Об открытии р\с кредитной организацией обязательно уведомляется налоговый орган.

В общем порядке учет операций по расчетному счету осуществляется способом двойной записи с использованием счета 51 (приказ от 31.10.2000 № 94н), который относится к активным: по дебету которого отражается поступление денежных средств, а по кредиту — их списание.

Поступление на расчетный счет, проводки

т 51 Кт 62 зачисление оплаты, аванса от покупателя
Дт 51 Кт 60 возвращен аванс поставщиком
Дт 51 Кт 76 поступили деньги от прочих контрагентов (претензии, дивиденды)
Дт 51 Кт 68, 69 возврат переплаты по налогам, страховым взносам
Дт 51 Кт 75 поступили деньги в качестве взноса в УК
Дт 51 Кт 50 отражена сдача наличных в банк
Дт 51 Кт 57 приход денежных средств через переводы в пути
Дт 51 Кт 51 деньги переведены с другого р/с
Дт 51 Кт 91 начислены проценты на остаток денег на р/с
Дт 51 Кт 66, 67 поступление займа
Дт 51 Кт 86 зачислены средства из бюджета в качестве финансирования

Списание денежных средств

т 60 Кт 51 оплата поставщику, в т. ч. аванс
Дт 62 Кт 51 возврат аванса покупателю
Дт 76 Кт 51 оплата прочим контрагентам (претензии, таможня, др.)
Дт 50 Кт 51 получены деньги в кассу
Дт 57 Кт 51 сняты деньги через переводы в пути
Дт 51 Кт 51 перевод денег на другой р/с
Дт 68, 69 Кт 51 уплата налогов, страховых взносов
Дт 91 Кт 51 списание за услуги банку
Дт 70 Кт 51 перечисление зарплаты
Дт 71 Кт 51 перечисление денег в подотчет
Дт 73 Кт 51 выдача займа сотруднику
Дт 75 Кт 51 выплата дивидендов
Дт 66, 67 Кт 51 погашение займа, процентов по займу

Бухгалтерский учет денежных средств на расчетном счете осуществляется на основании выписок банка об осуществлении соответствующих операций и денежно-расчетных документов к таким выпискам: платежные поручения и требования. Аналитика сч. 51 организуется в разрезе каждого расчетного счета.

Операции по р/с являются наиболее распространенными, так как хранение и движение денег осуществляется без участия наличных денег, что значительно облегчает и ускоряет процессы оплаты между предприятием, его контрагентами, персоналом, акционерами и др.

Дт 51 кт 581 — Юридическая консультация

Здесь отображаются следующие основные операции:. Согласно действующему законодательству, юридические лица имеют право открывать любое необходимое для осуществления деятельности количество счетов, как в российской, так и в иностранной валюте. Данные об открытии автоматически передаются в инспекцию ФНС, в которой компания зарегистрирована. Анализ поступающих и расходуемых безналичных денежных средств осуществляется в разрезе каждого отдельного расчетного счета, открытого организацией.

ВИДЕО ПО ТЕМЕ: МРТ и КТ: показания и противопоказания — О самом главном

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему — обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефонам, представленным на сайте. Это быстро и бесплатно!

Дт 51 кт 91 проводка означает

Добрый вечер, уважаемые подписчики и читатели моего блога! На днях мой муж собрался менять работу, после сбора всех документов, он получил зарплату и спокойно ушел домой. Через два дня ему позвонили, и оказалось, что зарплату ему переплатили. Муж немного растерялся, стал думать, судя по его подсчетам ему все выплатили верно, в общем сходил на работу попросил расчетный листок, оказалось, что действительно переплатили.

Счет 66 в бухгалтерском учете: субсчета, проводки Счет 66 предназначен для обобщения информации о кредитах…. Счет 14 в бухгалтерском учете: Резервы под снижение стоимости материальных ценностей Счет 14 бухгалтерского учета…. Справочник Бухгалтера Добавить свою публикацию для этого требуется регистрация Робота с отчетами по ОС, предстоит…. Бухгалтерский учет расчетов по налогу на прибыль Бухгалтерский учет расчетов по налогу на прибыль ведут….

Как отразить затраты на основное производство в бухгалтерском учете Затратами на основное производство называются расходы,….

Порядок списания транспортных расходов в торговле Списание транспортных расходов в торговле может осуществляться различными способами…. Как происходит списание убытков прошлых лет в бухгалтерском учете Для произведения списания убытков прошлых лет…. Категория: Ведение бухгалтерского учета в годах правила, способы Родительская категория: Бухгалтерский учет в годах план счетов и принципы.

Счет 66 в бухгалтерском учете — проводки и субсчета. Проводки Дт 51 и Кт 51, 62, 66, 91 нюансы. Дт 51 кт Основные бухгалтерские проводки по учету расчетов по расчетному счету: Дт 51…. Учет резервов под снижение стоимости материальных ценностей. Составляем ведомость амортизации основных средств. Бухгалтерский учет расчетов по налогу на прибыль. Как отразить в учете списание затрат на производство?

Порядок списания транспортных расходов в торговле. Порядок списания убытков прошлых лет нюансы. Проводки Дебет 71 и Кредит 71, 50 нюансы.

Все ПБУ по бухучету на годы — перечень. Основные бухгалтерские проводки по учету расчетов по расчетному счету: Дт 51 Кт 50 — перечислены денежные средства из кассы на расчетный счет; Дт 51 Кт 62 — поступила выручка от продажи продукции на расчетный счет; Дт 68 Кт 51 — с расчетного счета перечислены денежные средства, предназначенные к уплате в бюджет. Схема 4. Ниже высчитываются итоги, учетная стоимость приобретенных материальных ценностей и итог по кредиту согласно документам.

По окончании заполнения ставится дата, когда журнал-ордер закончен и отражения суммы оборотов в Главной книге. Tип счета: Активные Инвентарный. С Вашей помощью мы исправили эту досадную ошибку. Благодарим Вас и надеемся, что Вы и в дальнейшем будете так же внимательны и доброжелательны к нашему сайту. Вашa Почта Пароль Зарегистрируйтесь. Счет 51 — Расчетные счета Tип счета: Активные Инвентарный «Расчетные счета» предназначен для обобщения информации о наличии и движении денежных средств в валюте Российской Федерации на расчетных счетах организации, открытых в кредитных организациях.

Для входа можно использовать учётную запись, созданную на любом из сайтов Нормативка. Вы можете добавить тему в список избранных и подписаться на уведомления по почте. Для того чтобы ответить в этой теме, Вам необходимо войти в систему или зарегистрироваться.

Сегодня свой день рождения празднуют пользователей. В вашем браузере отключен JavaScript, поэтому некоторое содержимое портала может отображаться некорректно. Для правильной работы всех функций портала включите, пожалуйста, JavaScript в настройках вашего браузера. Информационно-правовая система Форум Обмен документами.

К текущим валютным операциям относятся переводы в РФ или из нее инвалюты по экспорту и импорту, предоставление финансовых кредитов на срок не более дней, переводы в РФ или из нее процентов, дивидендов, доходов по вкладам, кредитам. Резиденты — это физические лица, имеющие постоянное место жительства в РФ, а также юридические лица, созданные в соответствии с законодательством РФ. Нерезиденты — это юридические лица, созданные в соответствии с законодательством других стран, физические лица, живущие не в РФ.

Валютные счета открываются резидентами и нерезидентами в банках, имеющих лицензию ЦБ РФ на ведение валютных операций. Для учета операций предприятию в банке открываются два валютных счета: транзитный — для зачисления валютной выручки, её продажи на внутреннем рынке и оплаты накладных расходов; и текущий валютный счет для учета наличия и движения инвалюты.

Нередко спонсорство отождествляют с благотворительностью или рекламными услугами. Но это все-таки не так — в чем разница расскажем по пути. Впрочем, известно, что хозяйствующие субъекты свободны в определении условий договора ст. Рассмотрим пример учета НДС с авансовых платежей. Через три дня, 25 февраля, произошла отгрузка товара. Проводки по учету НДС в данном примере представлены в таблице ниже.

Выполнение сквозной задачи состоит из оформления хозяйственных операций, записи их в соответствующие регистры учета, осуществления необходимых расчетов, заполнения ведомостей, журналов-ордеров и составления бухгалтерского баланса.

Бухгалтерский учет на предприятии осуществляется на основании приказа об учетной политике предприятия приложение Учет затрат основного цеха и калькуляция себестоимости готовой продукции осуществляется отдельно по каждому изделию. Составить бухгалтерские записи по выполнению бухгалтерских операций за декабрь табл. При заполнении журнала хозяйственных операций производить необходимые расчёты в формах, заполнить ведомости и журналы-ордера, данные в приложениях. Учет и отчетность.

Данные: Организация на УСН доходы — расходы , есть розничный магазин без системы учета НТТ , из которого поступают безналичные денежные средства от покупателей по договору эквайринга с банком. В учетной политике указан способ учета товаров в рознице: По продажной стоимости с использованием счета 42 «Торговая наценка». Задача : Отразить поступление безналичной розничной выручки. Пояснение: В НТТ покупатели оплачивают наличными и платежными картами. Подробно расписано отражение наличных ДС: «Прием розничной выручки, списание проданных товаров и доход от реализации отражается одним документом Приходный кассовый ордер ежедневно.

Но безналичную розничную выручку нельзя отразить с помощью приходного кассового ордера, иначе кассовая книга будет не действительной, да и остатки ДС тоже не будут соответствовать действительности. Обратимся в техподдержку 1С и получим ответ:. Прошу помочь разобраться в следующем вопросе. Согласно договора долевого участия в строительстве жилого дома цена договора определена как сумма денежных средств, подлежащих уплате участником долевого строительства на возмещение затрат застройщика на строительство объекта, включая выполнение специальных работ, сбор и выполнение технических условий, благоустройство территории и прочих работ, связанных со строительством дома, и денежных средств на оплату услуг застройщика, налоги, заработную плату, бухгалтерские услуги, аренду помещений, рекламные расходы, информационные и прочие расходы, связанные с деятельностью застройщика.

Разница, образовавшаяся после окончания строительства объекта и ввода его в эксплуатацию, между суммой, полученной застройщиком от участника долевого строительства и затратами, по строительству объекта, в т. В бух. Гражданское право устанавливает ряд ограничений и прямых запретов для субъектов договора дарения — дарителя и одаряемого. Статьей ГК РФ установлены следующие ограничения дарения:. Если дарение осуществляет не даритель, а его представитель, действующий на основании доверенности, следует иметь в виду, что если в такой доверенности не назван одаряемый и не указан предмет дарения, она является ничтожной.

Если иное не установлено договором дарения, то статьей ГК РФ предусмотрено следующее:. Пособия по беременности и родам выплачиваются за счет ФСС. Но сначала работодатель должен самостоятельно начислить и отдать деньги своей сотруднице. После представления в Фонд социального страхования, ранее выплаченная сумма возмещается организации.

Информационная система 1С:ИТС. Инструкции по учету в программах 1С Инструкции по разработке на 1С Консультации по законодательству Книги и периодика Справочная информация База нормативных документов.

Об 1С:ИТС. Купить кассу. Тематические подборки. Неотъемлемой составной частью хозяйственных средств предприятий становятся нематериальные активы. Все нематериальные активы оцениваются в бухгалтерском учете по первоначальной стоимости, т.

Первоначальная стоимость нематериальных активов погашается путем начисления износа и включения его в издержки производства или обращения. Величина ежемесячной суммы износа. По нематериальным активам, по которым нельзя определить срок полезного использования, нормы износа устанавливаются в расчете на десять лет, но не более срока деятельности предприятия. Бухгалтерское отражение сделок по закупке и реализации товаров в рознице при учете товаров в закупочных ценах осуществляется в следующей последовательности:.

Под розничной торговлей понимается вид торговой деятельности, который связан с закупкой и последующей реализацией продукции конечным потребителям. Примечание от автора! Основное предназначение активов, реализованных в розничной торговле, — личное потребление. Получать новые комментарии по электронной почте.

Вы можете подписаться без комментирования. Оставить комментарий. Наши статьи описывают типовые вопросы. Это быстро и бесплатно! Дт 51 Кт 51 — распространенная в бухучете проводка, отражающая безналичные приходы и расходы хозяйствующего субъекта. С какими счетами может корреспондировать счет 51 и какие проводки с его использованием наиболее популярны, расскажем в нашей статье. Дебет счета 51 характеризует размер денежных средств, попадающих на расчетный счет хозяйствующего субъекта.

Дт 51 Кт 50Счет 50 — Касса Активные. Проводки Дт 51 и Кт 51, 62, 66, 91 нюансы — stopgepb. Материалы из раздела Бюджетное Право. Можно ли представлять неотгуленные отпуска.

Дт 51 кт 62 означает

Суммы по чекам, выданным, но не оплаченным кредитной организацией не предъявленным к оплате , остаются на сч. Суммы по возвращенным в кредитную организацию чекам оставшимся неиспользованными отражаются по Кт. Предназначен для обобщения информации о движении денежных средств перевода в валюте РФ и инвалютах в пути, то есть денежных сумм преимущественно выручка от продажи товаров орг-ций, осущ. Основанием для принятия на учет по сч. Отражается задолженность за: ТМЦ, работы, услуги, расчетные документы на которые акцептованы согласие на оплату ; задолженность по неотфактурованным поставкам нет расчетных документов ; излишки ТМЦ, выявленные при приемке; услуги по перевозкам, услуги связи и др.

Они хранятся в кассе организации. Дт 50 — Кт поступила в кассу денежная наличная сумма выручка от покупателей и заказчиков за готовую продукцию, товары, работы, услуги и др. Дт 51 — Кт сданы на РС: сумма депонированной заработной платы, сверхлимитные остатки наличных денег по кассе;.

Бухгалтерское отражение сделок по закупке и реализации товаров в рознице при учете товаров в закупочных ценах осуществляется в следующей последовательности:. Под розничной торговлей понимается вид торговой деятельности, который связан с закупкой и последующей реализацией продукции конечным потребителям. Примечание от автора! Основное предназначение активов, реализованных в розничной торговле, — личное потребление.

Дт 51 кт 581

Добрый вечер, уважаемые подписчики и читатели моего блога! На днях мой муж собрался менять работу, после сбора всех документов, он получил зарплату и спокойно ушел домой. Через два дня ему позвонили, и оказалось, что зарплату ему переплатили. Муж немного растерялся, стал думать, судя по его подсчетам ему все выплатили верно, в общем сходил на работу попросил расчетный листок, оказалось, что действительно переплатили. Счет 66 в бухгалтерском учете: субсчета, проводки Счет 66 предназначен для обобщения информации о кредитах…. Счет 14 в бухгалтерском учете: Резервы под снижение стоимости материальных ценностей Счет 14 бухгалтерского учета…. Справочник Бухгалтера Добавить свою публикацию для этого требуется регистрация Робота с отчетами по ОС, предстоит…. Бухгалтерский учет расчетов по налогу на прибыль Бухгалтерский учет расчетов по налогу на прибыль ведут…. Как отразить затраты на основное производство в бухгалтерском учете Затратами на основное производство называются расходы,…. Порядок списания транспортных расходов в торговле Списание транспортных расходов в торговле может осуществляться различными способами….

Дт 51 кт 62

Основные бухгалтерские проводки по учету расчетов по расчетному счету: Дт 51 Кт 50 — перечислены денежные средства из кассы на расчетный счет; Дт 51 Кт 62 — поступила выручка от продажи продукции на расчетный счет; Дт 68 Кт 51 — с расчетного счета перечислены денежные средства, предназначенные к уплате в бюджет. Схема 4. Ниже высчитываются итоги, учетная стоимость приобретенных материальных ценностей и итог по кредиту согласно документам. По окончании заполнения ставится дата, когда журнал-ордер закончен и отражения суммы оборотов в Главной книге.

Основные бухгалтерские проводки по учету расчетов по расчетному счету: Дт 51 Кт 50 — перечислены денежные средства из кассы на расчетный счет; Дт 51 Кт 62 — поступила выручка от продажи продукции на расчетный счет; Дт 68 Кт 51 — с расчетного счета перечислены денежные средства, предназначенные к уплате в бюджет.

Сумму начисленного условного дохода по налогу на прибыль отражают бухгалтерской записью А Дт 68 Кт 99 В Дт 99 Кт 68 С бухгалтерскую запись не делают Постоянные разницы — это такие доходы и расходы , которые А принимаются во внимание в бухгалтерском и налоговом учете В не принимаются во внимание в налоговом учете и не учитываются в бухгалтерском учете С учитываются в бухгалтерском учете, но не принимаются во внимание в налоговом учете По договору мены отгружена продукция и оприходованы поступившие материалы. Займы, выдаваемые работникам организации, учитываются на счете А 58 В 71 С 66 D 73 Покупатель, в оплату приобретенных у организации товаров передал простой собственный вексель, на каком счете должен учесть этот вексель предприятие-продавец А 50 В 58 С 62 D В этом случае на счете 10 отражается только покупная стоимость приобретенных материалов, а все ТЗР по их приобретению отражаются на счете 10ТЗР. При отпуске в производство и на иные нужды материалы списываются в течение месяца по их покупной стоимости.

Проводки Дт 51 и Кт 51, 62, 66, 91 (нюансы)

Д 51 К 62 Поступили средства от покупателя. Д 62 К 51 Возвращена покупателю сумма излишне уплаченного аванса. Д 60 К 51 Уплачены деньги поставщику.

.

.

Дт 51 кт ; Бухгалтерская запись Дт сч. 51 Кт сч. 62 означает Взаимозачёт Перечисление платёжкой. Вопрос 5. Учет расчетов с.

.

.

.

.

.

.

Исследование операций по учету кредитов и займов

В качестве заемных источников используются краткосрочные кредиты и займы (срок погашения – не более 12 месяцев), синтетический учет которых ведется на пассивном счете 66, и долгосрочные кредиты и займы (срок погашения – более 12 месяцев), синтетический учет которых осуществляется на пассивном счете 67.

Кроме сроков указанные виды кредитов и займов различаются по целям, на которые они выдаются.

Так, краткосрочный кредит выдается на нужды текущей деятельности организации (выплата заработной платы, покупка материальных ценностей и т. д.), а долгосрочный – на цели производственного и социального развития организации.

Для получения кредита организация направляет банку заявление с приложением копий учредительных документов, бухгалтерских отчетов, расчетов и других документов, подтверждающих обеспеченность кредита и реальность его возврата. В случае положительного решения после рассмотрение представленных документов между банком и клиентом заключается кредитный договор и договор залога имущества, являющийся неотъемлемой частью кредитного договора.

Затраты на оплату процентов по кредиту относятся на себестоимость приобретенных материальных ценностей, на приобретение которых получался кредит, или на себестоимость производимой продукции (работ, услуг), если кредит оформляется на текущие нужды организации.

Корреспонденция счетов:

Дт 51 Кт 66 (67) – на расчетный счет получен краткосрочный (долгосрочный) кредит (займ).

Дт 66 (67) Кт 51 – с расчетного счета погашен краткосрочный (долгосрочный) кредит (займ).

Дт 10 Кт 66 (67) – начислены проценты по кредиту (займу) на приобретение сырья и материалов.

Дт 08 Кт 66 (67) – начислены проценты по кредиту на приобретение основных средств или нематериальных активов.

Дт 91 Кт 66 (67) – начислены по проценты по кредиту на текущие расходы.

Дт 51 (52) Кт 91 – начислены проценты за хранение денежных средств на расчетном (валютном) счете.

Аналитический учет ведется отдельно по каждому кредиту, займу, банку, заимодавцу.

Использование 50 счета в бухгалтерском учете

Сч. 50 «Касса» широко применяется компаниями для отображения всех движений наличных денежных средств при осуществлении предпринимательской деятельности.

50 счет в бухгалтерском учете – это собирательное обобщение информации обо всех производимых взаиморасчетах с контрагентами наличностью. Здесь содержаться сведения о поступлениях и расходовании денежных средств по операциям в российских рублях или иностранной валюте (при осуществлении внешнеэкономической деятельности), такие, как:

  1. Взаиморасчеты с контрагентами-поставщиками;
  2. Взаиморасчеты с покупателями;
  3. Оплата труда сотрудников, расчеты с подотчетными лицами;
  4. Погашение кредитов и займов;
  5. Оплата налогов и взносов в бюджет и т.д.

К сч.50 могут открываться следующие основные субсчета:

  1. 50.01 — отображает полную информацию обо всех взаиморасчетах, осуществляемых наличными средствами с использованием основной кассы компании.
  2. 50.02 «Операционная касса» — отображает сведения о движении наличных денежных средств в операционных кассах, которые установлены обособленно от основной кассы компании (например, в магазинах).
  3. 50.03 «Денежные документы»: здесь содержится информация об имеющихся оплаченных марках, путевках, билетах и иных денежных документах.

    Внимание! Отображение документов по субсчету осуществляется в сумме фактических затрат.

  4. 50.04 «Валютная касса»: субсчет предназначен для выполнения условий действующего законодательства РФ об обособленном учете взаиморасчетов в иностранной валюте.

Счет 50 в бухгалтерском учете является активным, то есть по дебету отображается поступление наличности в организацию (оплата покупателей, возврат поставщиков и т.д.), по кредиту – расходование имеющихся средств компании (расчеты по оплате труда сотрудников, оплата за приобретаемые ТМЦ, возвраты покупателям и т.д.).

При осуществлении наличных взаиморасчетов в компании должен быть установлен лимит остатка кассы (исключение – ИП и фирмы, относящиеся к малому предпринимательству). Выручка сверх пределов передается в банк для зачисления на расчетный счет лично или через инкассацию. Исключение – дни расчетов по заработной плате сотрудников.

Внимание! При отсутствии установленного лимита он автоматически принимает нулевое значение, весь остаток по кассе должен передаваться в банк ежедневно.

Аналитический мониторинг

Мониторинг операций по счету проводится на основании статей затрат, что, в свою очередь, позволяет оперативно определить направления учетной политики для минимизации расходов и максимизации прибыли.

Внимание! Анализ движений по 50 сч. должен происходить одновременно с мониторингом сч.51 в части взносов наличности на расчетный счет сверх установленных лимитов.

Нормативная база

Использование сч. 50 для отображения операций с наличными денежными средствами осуществляется в соответствие с действующим Планом счетов, утвержденным приказом Минфина от 31.10.2000 №94.

Документирование кассовых операций, установка обязательных лимитов, правила взаиморасчетов с контрагентами наличными денежными средствами осуществляется в рамках норм, прописанных в Указании Банка России от 11.03.2014 № 3210-У.

Наличные взаиморасчеты на предприятии осуществляются, чаще всего, с использованием специального оборудования (ККТ), применение которого регламентировано 54-ФЗ от 22.05.2003.

С 2017 года в кассовой дисциплине происходят глобальные нововведения: масштабный переход на онлайн-кассы.

Главные новшества 54-фз:

  1. Необходимость передачи информации об осуществляемых реализациях операторам фискальных данных для их дальнейшего представления в контролирующие органы;
  2. Покупка нового оборудования или модернизация имеющейся ККТ для соблюдения норм законодательства;
  3. Обязанность передачи чеков покупателям в электронном виде по их желанию – прозрачность операций по кассе.

Внимание! Предусмотрен поэтапный переход на новые правила в зависимости от деятельности, осуществляемой компаниями и ИП, который будет полностью завершен в июле 2018 года.

Распространенные хозяйственные операции, проводки по ним

  1. Оплата за приобретаемые ТМЦ.
  2. Поступление средств от покупателей за товары или оказанные услуги
  3. Расчеты по оплате труда персонала
  4. Сдача наличности в банк сверх установленных лимитов, передача торговой выручки в банк

    Дт 51 Кт 50

    Дт 57 Кт 50 — до момента зачисления денег на расчетный счет (затем, Дт 57 Кт 51 с информацией о зачислении).

  5. Подотчетные суммы

    Дт 71 Кт 50 – выдача

    Дт 50 Кт 71 – возврат неизрасходованной наличности

  6. Взаиморасчеты по кредитам и займам
  7. Поступление выручки от осуществления основной деятельности
  8. Инвентаризация наличности

    Дт 94 Кт 50 – списание недостач

    Дт 50 Кт 91 – отображение излишних сумм

Регулирование инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов при стрессе эндоплазматического ретикулума

https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.01.026Получить права и содержание

Реферат

Эндоплазматический ретикулум (ER) выполняет несколько функций в клетке: это основное место синтеза белков и липидов, а также важнейший внутриклеточный резервуар Ca 2 + . Неблагоприятные условия, включая снижение уровня ER Ca 2 + или увеличение окислительного стресса, нарушают образование новых белков, что приводит к стрессу ER.Последующий ответ развернутого белка (UPR) представляет собой клеточную попытку снизить нагрузку на ER и восстановить гомеостаз ER путем наложения общего прекращения синтеза белка, активации белков-шаперонов и деградации неправильно свернутых белков. Этот ответ также может привести к аутофагии и, если стресс невозможно уменьшить, к апоптозу. Рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ) (IP 3 R) и передача сигналов Ca 2 + , индуцированная IP 3 , являются важными участниками этих процессов.Не только активность IP 3 R модулируется двойным образом во время стресса ER, но также модулируются другие ключевые белки, участвующие в передаче сигналов Ca 2 + . Изменения также происходят на структурном уровне с усилением контактов между ЭР и митохондриями, которые являются важными детерминантами захвата митохондриальным Ca 2 + . Результирующие цитоплазматические и митохондриальные сигналы Ca 2 + будут контролировать клеточные решения, которые либо способствуют выживанию клеток, либо вызывают их удаление через апоптоз .Эта статья является частью специального выпуска, озаглавленного: 12-й Европейский симпозиум по кальцию.

Основные моменты

► Стресс ER — это состояние нарушенной функции ER. ► Стресс ER может привести к аутофагии или апоптозу. ► На аутофагию и апоптоз влияет внутриклеточная передача сигналов Ca 2 + . ► Активность IP3R и других белков, обрабатывающих Ca 2 + , модулируется во время стресса ER. ► Сигналы Ca 2 + участвуют в определении судьбы клеток после стресса ER.

Сокращения

ATF

, активирующий фактор транскрипции

Bcl-Xl

B-клеточная лимфома, очень большая

BiP

, белок, связывающий тяжелую цепь иммуноглобулина

CHOP

C / EBP-гомологичный белок

eIF2α

Фактор инициации роста эукариот D 2α

4 GAD остановка и повреждение ДНК, индуцируемое 34

GIT

G-белок-связанный рецептор, взаимодействующий с киназой белок

GRINA

глутаматный рецептор, ионотропный NMDA-ассоциированный белок 1

GRP

регулируемый глюкозой белок

IICR

IP 3 индуцированный Ca 2 + релиз

IP 3

инозитол-1,4,5-трифосфат

IP 3 R

Инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор

IRE1

фермент, требующий инозитола 1

MAM

митохондриально-ассоциированная мембрана

PDI

протеиндисульфидизомераза

PERK

протеинкиназа РНК-подобная ER киназа

PML

промиелоцитарный лейкоз

ROS

активные формы кислорода

SERCA

сарко- и эндоплазматический ретикулум Ca 2 + АТФаза

TMBIM

трансмембранный ингибитор Bax, содержащий мотив

UPR

развернутый белковый ответ

XBP1

X-бокс-связывающий белок Ключевые слова 1

ER стресс

IP рецептор

Ca 2 + передача сигналов

Ответ развернутого белка

Апоптоз

Аутофагия

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Copyright © 2013 Elsevier B.V. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Слои переноса заряда оксида металла в перовскитных солнечных элементах — оптимизация низкотемпературной обработки и улучшение взаимодействия с низкотемпературными обрабатываемыми, эффективными и стабильными устройствами

Различные методы определения характеристик, распространенные в литературе по PSC, показаны на рисунке 5. Обзор характеристик оксидов металлов в частности, а не всего устройства PSC, см. [20].Прежде чем мы перейдем к описанию дополнительных методов определения характеристик, которые отличают значительные достижения в понимании того, почему определенный материал или модификация интерфейса работает хорошо, от простых отчетов о возможных подходах, которые могут улучшить производительность устройства, мы кратко упомянем, каковы истинные базовые характеристики, которые необходимо выполнить. рутинная, но необходимая характеристика. Любая рукопись о солнечном элементе должна содержать оценку характеристик солнечного элемента, а именно измерение кривых I V при одном моделировании солнечного освещения Солнцем.Темный I V измерение кривой также должно быть выполнено для проверки любых отклонений в форме кривой I V , даже если эти данные реже сообщаются. Детали измерения для кривых I, В, при освещении должны быть четко указаны и обеспечены достаточные характеристики, включая используемый источник света, скорость сканирования, кривые I, В, для прямого и обратного сканирования, а также I. В кривые для разной скорости сканирования.Очень желательно включение измерений внешнего квантового выхода (EQE) с перекрестной проверкой расчетной плотности тока короткого замыкания. Стабильность также должна быть оценена, предпочтительно с использованием стандартизованных протоколов ISOS, которые недавно были обновлены для характеристики PSC [12]. В то время как в большом количестве статей сообщается о стабильности при хранении в условиях окружающей среды без освещения, действительно актуальные данные о стабильности должны включать дополнительные нагрузки (термическое напряжение, освещение), чтобы сделать обоснованное заявление о том, что наблюдаемое улучшение экологической устойчивости при хранении в темноте потенциально практически актуально.

Затем необходимо выполнить дифракцию рентгеновских лучей (XRD) для подтверждения кристаллической структуры перовскита и, если необходимо, используемых CTL. Если вводятся новые материалы, настоятельно рекомендуется сотрудничать с кристаллографом, а не просто пытаться идентифицировать линии путем сравнения с базами данных и опубликованной литературой, поскольку это может привести к ошибкам в идентификации новых структур, особенно когда перовскиты более низкой размерности введены как закрывающие слои. Наконец, выравнивание уровней энергии на границе CTL / перовскита очень важно для сбора заряда.Следовательно, ультрафиолетовая фотоэлектронная спектроскопия (UPS) используется для определения работы выхода CTL, нанесенного определенным методом или обработанного определенной обработкой поверхности, и по сравнению с контрольным образцом для оценки влияния условий осаждения или обработки поверхности / межфазных слоев. по взиманию платы. Тенденции, наблюдаемые в UPS, могут быть затем дополнительно проверены с помощью зондовой силовой микроскопии Кельвина (KPFM) [43], которая является одним из режимов сканирующей зондовой микроскопии, доступных в любом стандартном сканирующем зондовом микроскопе.

Наконец, оценка качества пленки также является частью стандартной характеристики. Измерения краевого угла смачивания для исследования смачивания и растекания раствора перовскита также могут быть частью исследования качества пленки. Для исследования качества пленки сканирующая электронная микроскопия (SEM) и атомно-силовая микроскопия (AFM) являются основными методами для характеристики морфологии пленки оксида металла, а также морфологии перовскита, выращенного на оксиде металла. С помощью этих методов можно легко обнаружить такие дефекты, как точечные отверстия, и очевидные макроскопические различия, такие как различный размер зерна.К сожалению, эти методы не предоставляют информации о небольших различиях в масштабе, например о концентрациях точечных дефектов и т. Д., Которые существенно влияют на производительность устройства. Здесь мы кратко обсудим соответствующие характеристики, которые необходимы для полного понимания явлений на границах раздела перовскит / слой переноса заряда. Как правило, сочетание оптических, электрических и структурных характеристик имеет решающее значение для полного понимания всех соответствующих процессов, влияющих на общую производительность устройства.Ниже мы опишем общие используемые методы, какую информацию они могут предоставить и, если уместно, какие экспериментальные артефакты или проблемы с интерпретацией данных могут возникнуть и как их избежать. Экспериментальная характеристика часто дополняется расчетами теории функционала плотности (DFT) и / или молекулярной динамики (MD), но обзор этих симуляций выходит за рамки этой перспективы, которая в первую очередь фокусируется на экспериментальной работе.

Широкоугольное рассеяние рентгеновских лучей при скользящем падении (GIWAXS) и малоугловое рассеяние рентгеновских лучей при скользящем падении (GISAXS) — это методы рассеяния, обычно используемые для характеристики кристаллической структуры слоев перовскита, и они также полезны для определение характеристик различных слоев в устройстве, в частности слоев, которые имеют небольшую толщину и / или не имеют высокой степени кристалличности.Поскольку угол падения рентгеновских лучей очень мал, дифракция тонких пленок в GIWAXS очень чувствительна к поверхности, и обнаруженные сигналы намного сильнее, чем картина XRD, измеренная для тонких пленок с помощью обычного прибора XRD. Таким образом, более подробные параметры решетки кристаллов перовскита и ориентацию кристаллов трехмерных и квазидвумерных перовскитов можно получить из GIWAXS. Кроме того, использование двумерного детектора и изменяющийся угол падения может позволить зондировать структуру на поверхности, в объеме и на границе раздела [20].Информация о наблюдаемом материале может быть определена из значений характеристики q , интегральная интенсивность 2D-картины GIWAXS может использоваться для сопоставления рентгенограмм [138], а степень упорядочения получается из результирующих двумерных графиков, где наблюдение колец указывает на отсутствие упорядочения, пятна указывают на высокую степень упорядоченности [20], а дуги указывают на промежуточную ситуацию между упорядоченными и неупорядоченными образцами с точки зрения преимущественной ориентации. В перовскитных солнечных элементах GIWAXS использовался для идентификации изменения кристалличности после модификации поверхности [139, 140] или подслоя [141], а также для мониторинга кристаллизации in situ и во время центрифугирования перовскита [142].

Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (XPS) — это поверхностно-чувствительный количественный спектроскопический метод, который измеряет элементный состав, эмпирическую формулу и химическое / электронное состояние элементов, существующих на поверхности материала. Например, метод XPS был использован для анализа содержания примесей и изменения соотношения N 3 + и Ni 2 + в исходном и легированном Cs и Cu NiO x . HTL [89, 99].Возможный механизм увеличения дырочной проводимости легированием NiO x может поддерживаться анализом XPS. Тем не менее, нужно быть осторожным при интерпретации данных XPS, в частности при попытке количественно оценить дефицит кислорода в оксидных слоях, из-за трудностей с получением однозначной подгонки, если наблюдаются только широкий пик или пик и плечо вместо отдельных множественных пиков и, как следствие, большие погрешности в соотношении площадей пиков.Кроме того, трудно количественно оценить соотношение примесей в различных состояниях окисления, если результирующий сигнал имеет низкую интенсивность, что может происходить для примесей, присутствующих в низких концентрациях [89].

Времяпролетная масс-спектрометрия вторичных ионов (ToF-SIMS) — это усовершенствованный метод, который может одновременно собирать полную информацию о химическом распределении по всему устройству на основе перовскита. Это один из немногих методов, который может предоставить информацию о поперечном направлении и глубине всех компонентов PSC-устройств, что позволяет глубже понять распределение катионов в слое поглотителя и на интерфейсах, а также то, как они связаны с производительностью и стабильностью устройства [143, 144].В зависимости от возможностей прибора ToF-SIMS позволяет выполнять одномерное профилирование по глубине, двухмерную боковую визуализацию и трехмерную томографию с разрешением по глубине менее 1 нм и поперечным пространственным разрешением менее 100 нм. Поскольку полезная информация в перовскитных пленках (включая зерна, границы зерен, поверхность и т. Д.), Различные интерфейсы в устройстве, слои переноса заряда и электроды могут быть проанализированы с помощью ToF-SIMS посредством мониторинга химического распределения. ToF-SIMS — очень мощный инструмент для определения характеристик перовскитных материалов и соответствующих устройств.Подробный обзор роли ToF-SIMS в исследовании перовскита можно найти в [145]. Однако, несмотря на общую полезность метода, в частности, при изучении механизмов деградации путем сравнения свежих и старых устройств, артефакты возможны, и следует проявлять осторожность при интерпретации результатов. Например, было продемонстрировано, что градиент катионов в A-позиции на самом деле является артефактом измерения, вызванным повреждением пучка первичных ионов висмута, что приводит к меньшему количеству сигналов вторичных ионов, и был предложен новый метод замены висмута цезием [146].Кроме того, были предоставлены инструкции по измерению для предотвращения артефактов [143]. Поскольку приборы ToF-SIMS часто управляются специализированными техническими специалистами, а не самими исследователями, что обеспечивает ограниченную гибкость при внедрении модифицированных вместо стандартных протоколов измерений, как минимум необходимо обеспечить, чтобы некоторые контрольные образцы были включены и протестированы в тот же день, чтобы быть в состоянии идентифицировать артефакты, если таковые возникают.

Картирование с помощью энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии (EDX) также может обеспечить распределение элементов в устройствах PSC, и его предпочтительно использовать вместе с TOF-SIMS для получения точной информации о расположении элементов в устройстве [107], а также изменения в составе устройства в результате старения во время испытаний на стабильность.EDX — это распространенный метод, применяемый в электронных микроскопах, как для SEM, так и для инструментов просвечивающей электронной микроскопии (TEM). Из-за их более высокого разрешения методы на основе ПЭМ, такие как HR-TEM, STEM (режим HAADF) и EDX (или EELS), обычно используются для исследования более подробной информации о структуре и элементах в перовскитных солнечных элементах (с высоким разрешением латеральная морфология устройства, переход заряда / перовскит / электроды). Кроме того, возможный механизм деградации перовскитных солнечных элементов может быть исследован с помощью in-situ TEM.Однако этот метод требует специальной подготовки образцов из-за высокой чувствительности перовскитовых материалов к воздействию электронного пучка. Более подробную информацию о применении ПЭМ в перовскитных солнечных элементах можно найти в недавних обзорных статьях [147, 148]. Кроме того, следует отметить, что картирование EDX, как и измерение спектров EDX, ограничено более низкой чувствительностью к элементам с более низким атомным номером.

УФ-видимая спектроскопия обычно используется для характеристики плоских ЦТЛ оксидов металлов на подложках TCO.Он не подходит для мезоскопических слоев или шероховатых слоев (например, наностержней большого диаметра) из-за значительного рассеивающего вклада. Он представляет собой рутинный метод определения характеристик и не особенно информативен, если выбран подходящий CTL, поскольку обычно используются CTL с широкой запрещенной зоной. В легированных CTL его можно использовать для наблюдения изменений, вызванных допингом, но даже в этом случае это всего лишь один из множества методов косвенного подтверждения того, что допинг оказал некоторое влияние, и он не дает никаких прямых доказательств того, что именно изменено (состояния в зазоре могут быть вызваны повышенной концентрацией собственных дефектов или легирующей примесью).Спектроскопическая эллипсометрия (SE) — это более комплексный метод, который можно использовать как для определения характеристик слоев оксида металла, так и слоя перовскита. Для образцов на прозрачных подложках, таких как стекло, это должно быть сопряжено с измерениями пропускания, и должна использоваться поправка на отражение от задней поверхности подложки (или отражение от задней поверхности должно быть устранено). Моделирование данных эллипсометрии нетривиально, и метод имеет разумную чувствительность, поэтому получение данных хорошего качества о перовскитных пленках в окружающей среде может быть затруднено из-за их чувствительности к влажности окружающей среды (время сбора данных зависит от типа используемого инструмента и степени ухудшения характеристик). скорость зависит от влажности).Как правило, SE обычно не используется, если не будет предпринята попытка моделирования устройства, когда требуется знание показателя преломления каждого слоя.

Фотолюминесценция (ФЛ) обычно используется для характеристики качества слоя перовскита, выращенного на ЦТЛ оксида металла, и переноса заряда от перовскита к ЦТЛ оксида металла. Основное объяснение состоит в том, что эффективный перенос заряда от перовскита к CTL оксида металла приведет к эффективному тушению люминесценции по сравнению с пленкой перовскита на стекле или ITO.Проблемная часть этого предположения заключается в том, что качество перовскитной пленки и, следовательно, концентрация безызлучательных дефектов зависит от подложки, и, таким образом, закалка на другой подложке может происходить из-за комбинации изменения качества перовскитного слоя. и перенос заряда. В попытке лучше понять, что происходит в устройствах, в дополнение к ФЛ обычно используется фотолюминесценция с временным разрешением (TRPL). Эффективное время жизни неосновных носителей заряда может быть получено путем аппроксимации кривой затухания TRPL с помощью одно- / многократной экспоненциальной функции или растянутой экспоненциальной функции (см. Подробные сведения о подгонке в [149].и [150]). Для слоев перовскита на стекле более длительное время жизни ФЛ обычно используется как индикатор качества слоя из-за более низкой безызлучательной рекомбинации [151], как и более высокая интенсивность спектров ФЛ. Было предложено, что эффективное время затухания фотолюминесценции можно разделить на объемный и поверхностный вклады 1 / = 1 / + 1 /, где поверхностный вклад содержит компоненты, описывающие перенос заряда на границе раздела, если таковые имеются, а также потери на безызлучательную рекомбинацию на границе [ 17].

Для слоев перовскита на CTL биэкспоненциальная подгонка обычно дает так называемые постоянные времени быстрого и медленного затухания [74].Однако интерпретация компонента быстрого и медленного распада может быть сложной из-за различных факторов, поскольку нижележащий слой под перовскитом изменяет его кристаллическое качество и плотность межфазных ловушек в дополнение к затуханию люминесценции из-за переноса заряда. Общая интерпретация объяснения быстрой компоненты переносом заряда на границе раздела [152] и медленной компоненты излучательной рекомбинацией в объеме перовскита [45, 59], вероятно, неполна, поскольку не учитывает безызлучательную рекомбинацию. и / или начисление вкладов в ловушку на интерфейсе.Таким образом, недавно был описан метод извлечения большего количества параметров, имеющих физическое значение, включая скорость поверхностной рекомбинации / межфазной рекомбинации, константу мономолекулярной и бимолекулярной рекомбинации, подвижность носителей и плотность легирования [153]. В отсутствие значительных межфазных потерь эта упрощенная интерпретация может согласовываться с другими наблюдаемыми тенденциями, но в некоторых случаях, когда упрощенная интерпретация недостаточна, могут наблюдаться явные противоречия с тенденциями характеристик устройства [72].В таких случаях может потребоваться более полное описание динамики заряда, чтобы понять, что на самом деле происходит в устройствах. Чтобы предоставить пример этого, в обработанном NaCl NiO x , обработка NaCl привела к смещению NiO вниз x работа выхода, которая должна улучшить извлечение заряда, но увеличение постоянной времени TRPL было получено для обработки NaCl [108]. Из рабочих параметров устройства ( FF , V oc ) и электрических характеристик очевидно, что извлечение заряда улучшается, а рекомбинация уменьшается, и, таким образом, увеличение постоянной времени можно отнести к уменьшению дефектов / пассивирования дефектов в слой перовскита [108].Подобные наблюдения обычно могут происходить для обработки поверхности / межфазных слоев, поскольку они имеют тенденцию уменьшать плотность межфазных дефектов и / или улучшать качество слоя перовскита, выращенного поверх обработанной поверхности [107]. Это хорошо иллюстрирует необходимость объединения всего диапазона методов определения характеристик, чтобы полностью понять влияние легирующей добавки, поверхностной обработки или межфазного слоя на характеристики устройства.

Измерение Холла — это широко используемый метод для получения электрических свойств проводящего образца с известной толщиной, таких как тип носителя заряда, концентрация, подвижность, а также сопротивление слоя и удельное сопротивление.Основываясь на геометрии контакта Ван дер Пау [154], можно измерить образец произвольной формы вместо того, чтобы использовать микроструктурированный стержень Холла, который обычно требует процедуры фотолитографии [155]. Теоретически измерение Холла для изоляторов должно быть еще проще из-за их большого коэффициента Холла, который полезен для получения точного значения концентрации носителей. Однако на практике проведение холловских измерений на поликристаллических тонкопленочных образцах с низкой подвижностью (1 см 2 Vs −1 ) затруднительно из-за (1) наличия большого количества границ зерен в поперечном направлении, что приводит к заниженной подвижности из-за на несколько порядков величины по сравнению с подвижностью внутри зерна и (2) экспериментальные ограничения для обнаружения небольшого сигнала напряжения Холла, который определяется произведением подвижности носителей и магнитного поля, т.е.е. мкм · B [156]. Хотя первую трудность можно преодолеть путем улучшенного моделирования [157], небольшие значения холловского сигнала остаются проблемой, особенно для приборов с более низкой напряженностью магнитного поля. Трудности измерения особенно заметны для очень тонких пленок материалов p-типа, которые должны быть нанесены на непроводящие подложки (при нанесении на ITO наблюдаемое поведение будет определяться ITO), что приводит к слишком малым напряжениям Холла для измерения, даже в приборах с магнитным полем 10 Тл (вместо более обычных 1 Тл).Возможным решением этой проблемы для тонких пленок, полученных путем центрифугирования наночастиц, является сжатие наночастиц в таблетку и последующее измерение Холла [89]. Однако этот подход может также привести к экспериментальным трудностям в зависимости от того, могут ли наночастицы образовывать гранулы, с которыми можно обращаться, или сжатые частицы будут просто слишком хрупкими, и гранулы легко развалятся. Кроме того, были разработаны альтернативные методы токового эффекта Холла, которые позволили повысить чувствительность к напряжению Холла [158, 159] для характеристики материалов с низкой подвижностью, но они имеют другие проблемы, такие как интерпретация, настройка электроники и обработка паразитных сопротивлений и емкостей. [156].Другой альтернативный метод определения электрических характеристик — это измерение сопротивления листа с помощью четырехточечного измерителя сопротивления, а затем вычисление его удельного сопротивления по измеренной толщине, что также справедливо для образцов с низкой проводимостью из-за отсутствия магнитного поля и сигналов Холла.

Кроме того, проводящий АСМ (C-AFM) может предоставить электрическую [160] и морфологическую [161] информацию о тонких пленках оксидов с низкой проводимостью, используя проводящий наконечник и напряжение смещения. При измерении C-AFM поток тока направлен вертикально от наконечника C-AFM к тонкопленочному образцу, к проводящей подложке и к столику образца, таким образом, измерение тонких оксидных пленок с наноразмерной толщиной является простым делом.По мере того, как острие сканирует поверхность образца, зоны внутри и на границах зерен реагируют по-разному, поэтому распределение проводимости может быть получено напрямую. Измеренный ток I подчиняется соотношению, где J, — плотность тока, — эффективная площадь излучения [160, 162]. Очевидно, что меньший размер обеспечивает более высокое разрешение по горизонтали, а материалы с меньшей проводимостью показывают меньшие размеры. На значение также существенно влияют условия атмосферы, такие как влажность и степень вакуума, и оно может варьироваться от 1 нм 2 в сверхвысоком вакууме до 300 нм 2 во влажном воздухе [163].

В дополнение к этим основным методам, которые обычно используются для оценки изменения проводимости CTL с обработкой поверхности, изменением условий осаждения и / или введением легирующей добавки, необходимо оценить дефекты на границах раздела и изучить рекомбинационные потери в устройствах. Один из самых простых способов сделать это — определить коэффициент идеальности диода n id путем измерения зависимости напряжения холостого хода от мощности освещения. P , поскольку это измерение не требует изменения конфигурации устройства или специального оборудования (кроме фильтров нейтральной плотности для изменения оптической мощности имитатора солнечного излучения.Коэффициент идеальности описывается как:

, где E г — ширина запрещенной зоны поглотителя, k, — постоянная Больцмана, T — температура, а P 0 — полная интенсивность освещения [164]. Нижняя n id Обычно желательно значение , близкое к идеальному значению 1, поскольку оно указывает на меньший вклад рекомбинации Шокли-Рида-Холла (SRH) с помощью ловушек [165].Однако следует отметить, что и в этом случае необходима тщательная интерпретация измеренных данных. Например, низкое значение В oc было зарегистрировано в устройстве с n id = 1 [166]. Это потому, что низкий n id Значение может также быть результатом поверхностной рекомбинации из-за неселективных контактов, и форма графика интенсивности света V oc может помочь оценить ситуацию рекомбинации [164].Таким образом, в то время как обычно n id ближе к единице считается желательным и полезным средством измерения рекомбинационных потерь в устройствах [108], поскольку из-за сложности явлений, влияющих на общую производительность устройства, всегда очень желательно выполнять различные измерения для исчерпывающих оптических и электрических характеристик. а затем проверьте, можно ли получить заключения, согласующиеся со всеми результатами измерений.

Полезная информация о рекомбинации также может быть получена из измерений нестационарного фотонапряжения, где более медленный распад, как утверждается, указывает на подавленную рекомбинацию [43, 75].Измерения переходного фототока — полезный дополнительный метод, предоставляющий полезную информацию о сборе заряда (более быстрый распад, более эффективный сбор заряда) [75]. Однако необходима тщательная интерпретация переходных электрических измерений, поскольку на них также влияет емкость устройств. Таким образом, всегда рекомендуется использовать несколько методов вместе, чтобы проверить, соответствуют ли тенденции, наблюдаемые по всем методикам, сделанному выводу.

Кроме того, для определения плотности ловушек на границе CTL / перовскита часто измеряются кривые I V для электронных (для ETL) или только для дырочных (для HTL) устройств.На основе модели тока, ограниченного пространственным зарядом (SCLC), кривая I V будет состоять из области линейного омического отклика (при низких напряжениях), за которой следует режим заполнения ловушки, а затем режим SCLC при более высоких напряжениях смещения. [44]. Это позволяет определить плотность ловушки N t от предельного напряжения заполнения ловушек, что означает переход от линейного омического режима к режиму заполнения ловушек с большим наклоном [44, 45]. Затем плотность ловушки может быть определена как, где — диэлектрическая проницаемость перовскита, 0 — диэлектрическая проницаемость вакуума, L — толщина пленки перовскита и e — элементарный заряд [44 , 45].Очевидно, что точность оценки плотности ловушек будет зависеть от точности определения, а также толщины пленки перовскита. Оба эти фактора могут затруднить получение правильной оценки плотности ловушки. При оценке толщины по изображениям поперечного сечения, полученным с помощью SEM или TEM, настоятельно рекомендуется проводить несколько измерений и определять средние значения, а также следить за тем, чтобы при пробоподготовке не было искажений. Хотя более простым методом может быть использование ступенчатого профилировщика, можно ожидать, что в относительно мягком материале, таком как перовскит, могут возникнуть ошибки оценки толщины, аналогичные органическим слоям.Что касается точности оценки, то она будет зависеть от формы кривой I V , т.е. наличия четкого перехода между различными режимами тока. Один из примеров использования характеристик I V для определения плотности ловушки показан на рисунке 6 [104]. Можно заметить, что в некоторых случаях чистая область не может быть определена. Еще более радикальный случай продемонстрирован на рисунке 7 [167], где переход между режимами практически не наблюдается, что приводит к большой неопределенности определения.На рисунке также показан другой пример данных, для которых модель не подходит, то есть статистическое распределение производительности не может быть описано распределением Гаусса. В случаях, когда данные не соответствуют теоретической модели, рекомендуется изучить возможные причины расхождения. Например, иногда можно улучшить качество данных, удалив избыток ITO / FTO из рисунка подложки и убедившись, что отдельные устройства на подложке электрически изолированы (например, с помощью лазерного травления или простого изготовления одного устройства на подложка), или выбрав другой верхний CTL, чтобы гарантировать, что устройства действительно являются устройствами с одной несущей, если модель действительна.Если этот подход не работает и кривая I V по-прежнему не показывает четкой формы, соответствующей режиму заполнения ловушек, было бы целесообразно получить информацию о плотности ловушек из других измерений, таких как Мотта-Шоттки. сюжеты. В общем, оценки плотности ловушек из графиков Мотта-Шоттки рекомендуется для перекрестной проверки, хотя в этом случае также неопределенности определения толщины могут повлиять на точность полученного числа, но аналогичная ошибка будет введена для двух методов, влияя на возможные сравнения с другими литературными отчетами, но с обеспечением внутренней согласованности.Следует также отметить, что различия, наблюдаемые в оценках плотности ловушек на границе раздела в различных литературных отчетах о клетках с аналогичной эффективностью, вероятно, могут быть отнесены на счет неточностей в оценках либо L , либо. Тем не менее, этот метод по-прежнему очень полезен для относительных сравнений, например, между устройствами с модифицированными и немодифицированными интерфейсами CTL / перовскит в одной рукописи.

Увеличить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 6. Измерение плотности состояний ловушки по темной ВАХ пленки перовскита, выращенной на NiO x (а), NiO x / PTAA (b) и FTO / стекло с покрытием PTAA (c). Базовая структура для этого измерения — FTO / HTM / PVK / HTM / Au, где структура — FTO / NiO x / PVK / PTAA / Au для (a), FTO / NiO x / PTAA / PVK / PTAA / Au для (b) и FTO / PTAA / PVK / PTAA / Au для (c).Воспроизведено с разрешения из [104].

Загрузить рисунок:

Стандартное изображение Изображение высокого разрешения

Увеличить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 7. (a) Кривые темнового вольтампер-напряжения для электронных устройств, показывающие В TFL поведение точки перегиба, на вставке показана структура устройства. (б) Гистограммы фотоэлектрических PCE от 50 устройств.Воспроизведено с разрешения из [167].

Загрузить рисунок:

Стандартное изображение Изображение высокого разрешения

Анализ Мотта-Шоттки (МС) — это емкостный метод для извлечения таких параметров, как плотность ловушки [168] (или легирования [169]) Н в зоне истощения, встроенное напряжение В bi и ширины обедненного слоя w , путем измерения емкостного отклика на входное качающееся смещение постоянного тока с перекрытием малой амплитуды постоянной частоты переменного тока. В би и N можно извлечь из уравнения Мотта-Шоттки:

, где ε , ε 0 , q , A — это диэлектрическая проницаемость вакуума, относительная диэлектрическая проницаемость перовскита, элементарный заряд, активная область соответственно. Высшее V bi является предпочтительным для большей вероятности получения большего V oc [170, 171], большего J sc , [171] более быстрая транспортировка и сбор заряда [171, 172], уменьшение состояний ловушек [172] и / или меньшее накопление заряда на границах раздела [172].Более высокое значение N указывает либо на большее количество дефектов [173], либо на эффективное легирование [174] в зависимости от сценария применения. Также можно исследовать МС-анализ при освещении [175, 176], состоянии жидкого электролита [177], различных температурах [178]. Далее следует отметить, что полученное значение V bi и плотность ловушки (легирования) N будут недействительными, если применяется неправильная частота или перовскитовая пленка имеет достаточно низкую плотность дефектов (10 17 см −3 ), поскольку не будет различимого C дл (емкость обедненного слоя) для МС-анализа [179].Для выбора частоты рекомендуется измерять емкость как функцию частоты, и правильная частота должна находиться в области плато диэлектрической поляризации, которая соответствует зоне обеднения [179]. Однако многие опубликованные графики MS не показывают различимых C dl Зона [168, 170, 171]. Таким образом, как и в случае с другими обсуждаемыми методами, для получения достоверных выводов необходимо сочетание методов и тщательная интерпретация результатов.Если все методы дают внутренне непротиворечивые результаты, более вероятно, что полученные выводы верны.

В дополнение к общей плотности ловушек. Мы также можем оценить распределение плотности состояний ловушек из измерений MS по формуле [107]:

, где T — температура, k — постоянная Больцмана, q — элементарный заряд, W — ширина обеднения, C, — емкость, а ω, — угловая частота.Обычно в tDOS наблюдаются два пика, причем более мелкий пик энергии (около 0,35–0,40 эВ) обычно приписывается зернограничным ловушкам, в то время как более глубокий (около 0,4–0,52 эВ) обычно приписывается поверхностным ловушкам [107].

Наконец, еще одним распространенным методом определения электрических характеристик является спектроскопия электрохимического импеданса (EIS) или спектроскопия импеданса (IS). EIS — это метод in-situ в частотной области, который может различать различные релаксационные процессы из-за их различных временных масштабов, включая перенос заряда в объемных материалах, перенос заряда на границах раздела и рекомбинацию зарядов [180, 181].EIS может предоставить значения связанных емкостно-резистивных (RC) и других элементов с помощью модели эквивалентной схемы (ECM), построенной на графике Найквиста, а также диэлектрическую проницаемость перовскита по частотно-емкостному спектру в области полного обеднения [180].

Различные ЕСМ были предложены для описания основных физических явлений [182–184]. Обычно сообщаемый ЕСМ показан на рисунке 8 [182], где L S и R S вызваны проводами и соединениями, высокочастотная емкость C Hf связан с геометрической емкостью C г , а высокочастотная емкость C Lf приписывают химической емкости [185]. C г создается электрическим полем между двумя зарядными контактами, что указывает на диэлектрические свойства перовскита [186], а также отражает способность принимать или высвобождать дополнительные носители из-за изменения их химического потенциала [183]. Для получения более полезной информации представляет интерес выполнение EIS в зависимости от различных параметров, таких как смещение постоянного напряжения, освещенность, температура, изменение материалов контактов и т. Д. [180].В некоторых случаях используются другие модели эквивалентной схемы или элементы эквивалентной схемы, для которых нет доказательств в измеренных данных, например L S , исключены [108].

Увеличить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 8. (a) Полная эквивалентная схема для моделирования EIS измерений PSC [182]. (б) Эквивалентная схема разделения электронного и ионного вкладов [188].(c) Эквивалентная схема, обычно используемая в PSC [50, 123].

Загрузить рисунок:

Стандартное изображение Изображение высокого разрешения

При измерении EIS эффективного PSC обычно получают два полукруга, причем полукруг в высокочастотной области соответствует переносу заряда и транспортному сопротивлению R ct , а полукруг в области низких частот соответствует сопротивлению рекомбинации R rec [41].Таким образом, общий блок управления двигателем включает в себя последовательное сопротивление, подключенное последовательно к двум параллельным цепям, состоящим из сопротивления и емкости или емкостного элемента [50, 123], как показано на рисунке 8 (c). Полученные значения сопротивления могут предоставить информацию об извлечении заряда и рекомбинации заряда, и их можно определить при различных приложенных напряжениях [41] и / или при освещении [49, 77]. Однако в литературе использовались разные модели и разные интерпретации. Например, также сообщалось об оценке сопротивления рекомбинации путем сложения сопротивлений для высокочастотных и низкочастотных полукругов на графике Найквиста [53].Кроме того, иногда наблюдается один полукруг (хотя это чаще встречается в устройствах с КПД ниже 20%), а затем в модели эквивалентной схемы используется одна параллельная цепь резистор-конденсатор [74, 75, 100]. Отсутствие консенсуса и различия в интерпретации результатов EIS были признаны в литературе [187]. Тем не менее было заявлено, что, несмотря на сложность явлений, которые подробно обсуждались, этот метод может быть использован для получения полуколичественной и качественной информации о природе рекомбинационных процессов [187].Однако, поскольку было заявлено, что несоответствия в интерпретации низкочастотной дуги, вероятно, связаны с движением ионов [187], было бы полезно включить движение ионов в модели. Подходящая модель для учета как ионного, так и электронного вклада была недавно предложена [188], как показано на рисунке 8 (b). Еще неизвестно, получит ли эта модель более широкое распространение и будет ли она в дальнейшем доработана для более широкого применения в большем количестве устройств, демонстрирующих различное поведение.

В дополнение к этим методам могут быть полезны другие, менее распространенные характеристики, такие как микроволновая проводимость с временным разрешением [48], фотоспектроскопия тепловых отклонений (PDS) [189], измерения низкочастотного шума [189] и т. Д. полезно для предоставления более подробной информации о переносе зарядов, состояниях ловушек и влиянии на сбор зарядов. Они, вероятно, менее распространены из-за того, что оборудование менее распространено в исследовательских группах, работающих над PSC, но, тем не менее, они могут иметь некоторые преимущества по сравнению с традиционными методами определения характеристик.Например, PDS имеет более высокую чувствительность по сравнению с абсорбционной спектроскопией для характеристики беспорядка и состояний внутри промежутка [189]. Как правило, очень желательно использовать несколько методов определения характеристик, чтобы сделать выводы о том, как выбор CTL или его поверхностной обработки или межфазного слоя влияет на сбор заряда и рекомбинацию зарядов, поскольку явления, способствующие накоплению заряда и рекомбинации, являются сложными и использование какой-либо отдельной техники не является достаточно убедительным.Тем не менее, даже комбинация экспериментальных методов в некоторых конкретных случаях может дать результаты, которые не точно описывают динамику рекомбинации [190]. В этих случаях может потребоваться численное моделирование устройства для полного понимания процессов переноса заряда и рекомбинации заряда [190].

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

границ | Роль метаболического синдрома в раке эндометрия: обзор

Введение

Рак эндометрия — одно из самых распространенных гинекологических злокачественных новообразований.Последняя статистика рака от Американского онкологического общества показала, что в 2018 году количество новых случаев рака эндометрия в Соединенных Штатах составило 63230 человек, а количество смертей — 11350. Частота злокачественных опухолей эндометрия у женщин заняла четвертое место, а частота смерти от рака эндометрия — шестое (1). С ростом заболеваемости болезнями обмена веществ (ожирением, диабетом и гипертонией) заболеваемость раком эндометрия увеличивается и затрагивает более молодое население во всем мире.По оценкам, к 2030 году заболеваемость раком эндометрия увеличится до 42,13 на 100 000 человек в США (2). В последние годы ранняя диагностика, хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия могут значительно улучшить терапевтический эффект пациентов, но лечение ранних поражений и необходимость сохранения фертильности у поздних и рецидивирующих пациентов все еще ограничены. Клинический анализ 276 пациентов с раком эндометрия показал, что 5-летняя безрецидивная выживаемость и 5-летняя общая выживаемость составили 82.3 и 81% соответственно, а частота рецидивов и смертность от рака составили 14,5 и 15,9% соответственно (3).

Что касается патогенеза рака эндометрия, традиционная точка зрения состоит в том, что длительная непрогестероновая чрезмерная стимуляция эндометрия эстрогеном является основной причиной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Эстроген может связываться с ядерным рецептором эстрогена (ER) и играть «генотипический» регулирующий эффект, регулируя транскрипцию определенных генов-мишеней.Кроме того, наши предыдущие исследования показали, что эстроген также может индуцировать приток Ca 2+ за счет связывания с рецептором эстрогена, связанного с G-белком (GPER) на поверхности клеточной мембраны, активации кальциевого канала Cav1.3 и активации нижестоящего сигнала. путь трансдукции (MAPK / Erk) быстро, способствуя тем самым пролиферации рака эндометрия. Этот процесс не включает транскрипцию генов и синтез белка; поэтому это называется «негенетранскрипционным эффектом» (4).В настоящее время прогестерон длительного приема широко используется в клиническом лечении рака эндометрия. Однако общий эффективный уровень прогестероновой терапии первичного рака эндометрия составляет всего 50–70%, а частота рецидивов достигает 40% (5, 6). Частота объективного ответа на терапию прогестероном при распространенном и рецидивирующем раке эндометрия составляет всего 15–20% (7). Интересно, что недавние исследования показали, что уровни эстрогена в сыворотке крови у пациентов с гиперплазией эндометрия и раком эндометрия не повышены по сравнению с таковыми в нормальной контрольной группе (8).Более того, эпидемиологические исследования показали, что длительное воздействие эстрогенов у женщин в постменопаузе не увеличивает риск рака эндометрия (9). Традиционные взгляды не объясняют, почему рак эндометрия все еще встречается у женщин в постменопаузе с низким уровнем эстрогена. Эти исследования показывают, что локальная чувствительность к эстрогенам, а не повышенная циркулирующая эстроген, может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия. В то же время другие факторы, помимо эстрогена, также могут вызывать возникновение и развитие рака эндометрия.

Рак эндометрия часто ассоциируется с ожирением, диабетом и гипертонией. Эти состояния широко известны как метаболическая триада рака эндометрия. Эпидемиологические исследования показали, что риск рака эндометрия у больных сахарным диабетом был в 2,12 раза выше, чем у здоровых пациентов, в то время как риск рака эндометрия у лиц с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 25 кг / м 2 ) был в 2,45 раза выше, чем у здоровых пациентов. в контрольной группе. Риск рака эндометрия у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией составил 3.В 5 раз выше, чем в контрольной группе. Кроме того, рак эндометрия является одним из видов рака, наиболее тесно связанных с метаболическими заболеваниями (10). Несколько исследований показали, что метаболический синдром, вызванный ожирением, диабетом и гипертонией, тесно связан с заболеваемостью и неблагоприятным прогнозом рака эндометрия. Метаанализ шести исследований показал, что метаболический синдром тесно связан с повышенным риском рака эндометрия у женщин (относительный риск: 1,89, 95% ДИ 1,34–2.67) (11). Новое исследование показало, что метаболический синдром очень часто встречается у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия (12). Проспективное исследование случай-контроль показало, что у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия выше частота встречающейся гипергликемии, отношение общего холестерина к ЛПВП и три или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем у женщин без рака эндометрия (13). Все эти исследования показывают, что метаболический синдром тесно связан с заболеваемостью раком эндометрия.Однако точный механизм метаболического синдрома, влияющего на возникновение и развитие рака эндометрия, на сегодняшний день не определен, что может быть связано с повышением таких метаболитов, как уровень сахара в крови, инсулин, инсулиноподобный фактор роста и триглицериды в сыворотке крови (14 , 15). Динамическое взаимодействие между клетками и клеточным микроокружением играет важную роль в регулировании роста нормальных тканей и раковых клеток. Микроокружение опухолевых клеток включает опухолевые клетки и другие клетки, такие как фибробласты, лимфоциты, макрофаги, адипоциты и другие секретируемые факторы, чтобы сформировать уникальную систему микроокружения опухоли.Аномальный дисбаланс клеточного микроокружения часто приводит к онкогенезу (16). Предполагается, что молекулы, связанные с метаболическим синдромом, могут ускорять прогрессирование рака эндометрия не только за счет прямого воздействия на опухолевые клетки, но и за счет дальнейшего ремоделирования иммунного микроокружения опухолей.

В этом обзоре мы сосредоточены на метаболической микросреде рака эндометрия и суммируем ключевые молекулярные сигнальные пути ожирения, диабета и метаболического синдрома, связанного с гипертонией, влияющие на возникновение, развитие и прогноз рака эндометрия, с целью изучения новых методов ранней профилактики. , и целенаправленное лечение рака эндометрия.

Молекулярные и метаболические механизмы, лежащие в основе связи ожирения и рака эндометрия

Эпидемиологические данные показали, что ожирение тесно связано с увеличением заболеваемости различными видами рака. Некоторые ученые подтвердили причинно-следственную связь между ожирением и раком груди, построив генно-инженерную модель мышей, и показали, что ожирение тесно связано с увеличением выживаемости остаточных раковых клеток (17). Метаанализ 26 исследований, проведенных в США, показал, что каждые пять единиц увеличения индекса массы тела (ИМТ) увеличивает риск рака эндометрия на 50% [относительный риск [ОР], 1.50; 95% ДИ, 1,42–1,59] (18). В исследовании сообщается, что наличие в анамнезе бариатрической хирургии и поддержание нормального веса после операции связано со снижением риска злокачественных опухолей матки на 71 и 81% (19). Эти данные свидетельствуют о том, что ожирение может быть изменяемым фактором риска, связанным с развитием рака эндометрия. Однако механизм, с помощью которого ожирение увеличивает риск рака эндометрия, не выяснен. В настоящее время возможны следующие механизмы: пациенты с ожирением часто сопровождаются инсулинорезистентностью (гиперинсулинемия), аномальным жировым обменом (нарушения лептина, адипонектина), гипергликемией, гиперлипидемией и хроническим воспалением.Эти факторы могут способствовать возникновению и развитию опухолей (рис. 1). Чтобы изучить ключевой механизм возникновения и развития рака эндометрия, вызванного ожирением, полезно определить новую цель вмешательства для лечения пациентов с метаболическим синдромом.

Рисунок 1 . Нарушение функции жировой ткани при ожирении.

Передача сигналов эстрогена, производного адипоцитами

Эндометрий — это очень динамичная ткань, контролируемая стероидами яичников, эстрогеном и прогестероном.Длительная стимуляция эстрогенами без антагонизма прогестерона является ключевым фактором возникновения рака эндометрия. Снижение функции яичников у женщин в постменопаузе сопровождается снижением уровня гормонов. Однако женщины в постменопаузе по-прежнему подвержены раку эндометрия. Сообщалось, что полученная из жировой ткани ароматаза превращает циркулирующий андростендион в эстрадиол, что приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке, который связывается с рецепторами эстрогена α и β (ERα и ERβ), что в конечном итоге приводит к привлечению факторов транскрипции, и может активироваться транскрипция генов. или репрессированные (20).Таким образом, у женщин в постменопаузе жировая ткань является основным источником биосинтеза эстрогенов. Кроме того, ожирение может привести к гиперинсулинемии, которая может снизить синтез связывающего половые гормоны белка (SHBG) за счет увеличения биодоступности инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что приводит к повышению уровня эстрогена. Следовательно, ожирение увеличивает риск рака эндометрия, возможно, косвенно влияя на уровень эстрогена. Метаанализ показал, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может изменить ассоциацию риска рака эндометрия и ИМТ, однако менопаузальный статус и гистологический подтип не оказали существенного влияния на эти ассоциации (21).Эти данные подтверждают гипотезу о том, что гиперэстрогения является важным механизмом, лежащим в основе ассоциации ИМТ и рака эндометрия. Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить точный механизм, опосредующий связь между ожирением и раком эндометрия.

Резистентность к инсулину, производному адипоцитами

У пациентов с ожирением чрезмерное накопление жировой ткани приводит к повышенным уровням циркулирующих свободных жирных кислот и повышенной экспрессии сывороточных адипокинов, таких как лептин, висфатин и цитокины, что в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности.Гиперинсулинемия со снижением сывороточного уровня IGF-1-связывающего белка и повышением IGF-1 чаще всего вызвана инсулинорезистентностью. Вызванное ожирением хроническое воспаление средней степени тяжести является важным фактором, приводящим к инсулинорезистентности. Воспаление, связанное с ожирением, характеризуется повышенной инфильтрацией макрофагов и повышенной экспрессией воспалительных цитокинов в жировой ткани (22). Недавно в исследованиях сообщалось, что шаперон 78 эндоплазматического ретикулума (GRP78) играет важную роль в индуцированной ожирением резистентности к инсулину, регулируя макрофаги (23).Уровень провоспалительного цитокина TGF-α в жировой ткани мышей с ожирением был значительно повышен, что было тесно связано с инсулинорезистентностью (24). Существует большое количество медиаторов воспаления, таких как C-реактивный белок (CRP), интерлейкин-6 (IL-6) и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), которые повышены в плазме пациентов с ожирением или животных и тесно связаны с инсулинорезистентностью (25). Воспалительный ответ, вызванный ожирением, подавляет передачу сигналов инсулина в адипоцитах и ​​гепатоцитах посредством различных сигнальных путей, включая ингибирование экспрессии субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1) и рецептора инсулина (IR) в сигнальных путях инсулина и ингибирование гамма-рецептора PPAR. функции, и в конечном итоге приводит к инсулинорезистентности (26, 27).Повышенный уровень инсулина и IGF-1 может стимулировать пролиферацию клеток рака эндометрия за счет связывания с рецепторами IR и IGF-1 (IGF-1R) и активации нижестоящих сигнальных путей (28).

Синергетическое взаимодействие эстрадиола и передачи сигналов инсулина

Существуют как генотипические транскрипционные, так и нетранскрипционные эффекты в передаче сигнала эстрогена: эстроген связывается с ERα в ядре, чтобы оказывать генотипические эффекты, а рецептор эстрогена GPER расположен на клеточной мембране, чтобы оказывать негенотипические транскрипционные эффекты.Исследования показали, что эстроген в сочетании с инсулином может значительно способствовать пролиферации клеток рака эндометрия по сравнению с эстрогеном или только инсулином (29). Комбинация эстрогена и диеты с высоким содержанием жиров (имитирующая инсулинорезистентность) может значительно стимулировать увеличение эндометриальных желез у мышей C57BL / 6. В этом процессе могут быть задействованы ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), и сигнальные пути LXR / RXR (30).Инсулин активирует TET1, а затем усиливает экспрессию GPER, что увеличивает чувствительность клеток рака эндометрия к эстрогену (31). Исследования показали, что эстроген и IGF-1 могут синергетически способствовать развитию опухолей у мышей, активируя сигнальные пути MAPK и AKT (32). Другие исследования показали, что эстроген может связываться с IGF-1R и оказывать негенетические транскрипционные эффекты через сигнальный путь Ras / MAPK (33). Как инсулин и IGF-1 взаимодействуют с эстрогеном в сигнальных путях, способствуя развитию рака эндометрия, требует дальнейшего изучения.

Сигнализация mTOR, полученная из жировой ткани

По сравнению с пациентами, не страдающими ожирением, активность VEGF-mTOR у больных раком эндометрия с ожирением значительно увеличилась, что позволяет предположить, что передача сигналов VEGF-mTOR, полученная из адипоцитов, является потенциальной мишенью для лечения женщин с ожирением и раком эндометрия (34). Среда, полученная из мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани, может активировать Akt / mTOR и способствовать пролиферации и инвазии раковых клеток (35). Новый двунаправленный ингибитор PI3K и mTOR более эффективен, чем простой ингибитор mTOR (рапамицин) в подавлении рака эндометрия (36).Предполагается, что передача сигналов mTOR может быть ключевым путем, связывающим ожирение и рак эндометрия, что необходимо проверить в клинических испытаниях.

Стволовые клетки, полученные из жировой ткани

Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, играют важную роль в микросреде опухоли. Ожирение может способствовать трансформации стволовых клеток, полученных из жировой ткани (ASC), в связанные с раком фибробласты (CAF), тем самым способствуя пролиферации и инвазивному фенотипу раковых клеток (37). Кроме того, стволовые клетки, полученные из жировой ткани, могут способствовать метастазированию ER + клеток рака молочной железы независимо от передачи сигналов эстрогена (38).Лептин, секретируемый стволовыми клетками, полученными из жировой ткани, способствует росту и метастазированию ER + рака молочной железы за счет увеличения экспрессии рецептора ER и ароматазы (39). Сообщалось, что ASC могут сливаться с клетками рака эндометрия, а слитые клетки рака эндометрия имеют фибробластоподобный вид мезенхимального фенотипа, сопровождающийся подавлением экспрессии E-кадгерина и повышением экспрессии виментина (40). Дальнейшее изучение роли ASC в возникновении рака эндометрия поможет выяснить, как ожирение увеличивает риск рака эндометрия.

Адипокины, полученные из жиров

Адипонектин

Адипонектин — это цитокин, секретируемый в основном адипоцитами. Эпидемиологические исследования показали, что уровни адипонектина в кровообращении у пациентов с раком эндометрия снижены (41). Низкие уровни адипонектина в сыворотке тесно связаны с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, ожирением и гипертонией (42). Мета-анализ показал, что уровни адипонектина в сыворотке отрицательно коррелировали с риском рака эндометрия, особенно у женщин в постменопаузе, которые не получали ЗГТ (43).В метаанализе 26 исследований для каждого увеличения адипонектина на 1 мкг / мл наблюдалось снижение суммарного относительного риска (SRR) риска рака эндометрия на 3% и снижение на 14% для каждого увеличения на 5 мкг / мл. (44). Аномальная экспрессия адипонектина в сыворотке также тесно связана с возникновением и развитием рака простаты, рака груди и рака толстой кишки (45–47). Однако противоопухолевый эффект адипонектина при раке эндометрия в основном зависит от изменения системного метаболического состояния или прямого взаимодействия с опухолевыми клетками, требующего дальнейшего изучения.

Адипонектин проявляет свое биологическое действие в основном за счет связывания с рецепторами адипонектина. Были идентифицированы три типа рецепторов адипонектина: рецептор адипонектина 1 (AdipoR1), рецептор адипонектина 2 (AdipoR2) и Т-кадгерин. AdipoR1 в основном экспрессируется в скелетных мышцах и эпителиальных клетках, а AdipoR2 наиболее широко представлен в печени (48). AMPK является важным сигнальным путем ниже адипонектина. Ось передачи сигналов адипонектин / AdipoR1 может способствовать фосфорилированию сайта AMPK Thr172, индуцируя фосфорилирование гена-супрессора опухоли LKB1.Фосфорилирование AMPK также играет важную роль в энергетическом метаболизме, активируя опухолевый супрессор TSC2 (49, 50). Исследования показали, что нет значительной разницы в экспрессии AdipoR1 и AdipoR2 в нормальных тканях эндометрия. В тканях рака эндометрия экспрессия AdipoR1 выше, чем AdipoR2. Адипонектин / AdipoRs могут ингибировать пролиферацию, адгезию и инвазивность клеток рака эндометрия, активируя сигнальную ось LKB1-AMPK / S6 ниже по течению (51).Адипонектин может не только ингибировать пролиферацию и миграцию клеток рака эндометрия через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6K1, но также может повышать чувствительность клеток рака эндометрия к инсулину через сигнальный путь AMPK / S6K1 / IRS1 (52). Адипонектин увеличивает чувствительность к инсулину в основном за счет активации активности p38MAPK. Сообщалось, что высококонсервативный сегмент из 13 остатков (ADP-1) адипонектина может способствовать транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4) на клеточную мембрану, снижать уровень сахара в крови мышей db / db и способствовать секреции инсулин бета-клетками поджелудочной железы, тем самым улучшая метаболизм глюкозы и жирных кислот (53).Кроме того, антипролиферативный эффект адипонектина связан с множеством регуляторов клеточного цикла, циклином D1, D2, ERK1 / 2 и Akt.

Стоит отметить, что адипонектин не только влияет на сами опухолевые клетки, но и регулирует иммунное микроокружение опухоли. Напротив, сообщалось, что делеция адипонектина может способствовать превращению ассоциированных с опухолью макрофагов M2 в тип M1 через сигнальный путь p38MAPK, тем самым подавляя рост опухолей (54).Следовательно, с одной стороны, адипонектин может снизить частоту возникновения рака эндометрия, изменяя метаболическое состояние всего тела; с другой стороны, он может напрямую подавлять пролиферацию клеток рака эндометрия. Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у пациентов с ожирением тесно связано с повышенным риском рака эндометрия (44).

Висфатин

Висфатин — это инсулиноподобный адипокин, обнаруженный в последние годы. Висфатин высоко экспрессируется во многих метаболически связанных опухолях, и его повышенная экспрессия тесно связана с повышенным риском рака (55).Сообщалось, что пониженный уровень адипонектина в сыворотке или повышенный уровень висфатина являются независимыми факторами риска рака эндометрия. Соотношение висфатин: адипонектин при раке эндометрия было значительно выше, чем в контроле, что имеет определенное референтное значение для диагностики рака эндометрия (56). С увеличением ИМТ уровень висфатина у пациентов с ожирением значительно увеличивается. Повышение уровня висфатина в сыворотке тесно связано с риском инвазии миометрия (OR: 1.091; 95% ДИ: 1,021–1,166) и метастазов в лимфатические узлы (ОШ: 1,018; 95% ДИ: 1,000–1,035) рака эндометрия. Высокий уровень висфатина предполагает плохой прогноз у пациентов с раком эндометрия, который может быть потенциальной терапевтической мишенью для рака эндометрия (57, 58). Исследования показали, что висфатин может повышать экспрессию IR и субстрата инсулинового рецептора (IRS) 1/2, и он может коактивировать сигнальные пути PI3K / Akt и MAPK / ERK1 / 2 с инсулином, чтобы способствовать пролиферации и ингибировать апоптоз рака эндометрия. ячейки (59).Экзогенный висфатин может способствовать пролиферации клеток рака груди, способствуя фосфорилированию ERα и активируя эстроген-зависимые сигнальные пути (ERE) (60). Однако не сообщалось, может ли висфатин также усиливать эстроген-зависимую передачу сигналов ER и ускорять развитие рака эндометрия. Кроме того, сообщалось, что висфатин аномально экспрессируется в различных опухолях, что может увеличить риск множественных опухолей и стать потенциальным молекулярным маркером для раннего обнаружения опухолей (55).Следовательно, комбинация висфатина и адипонектина может быть маркером для ранней клинической диагностики рака эндометрия и может предоставить новые цели для клинического вмешательства.

Лептин

Лептин — важный адипокин, кодируемый геном ожирения. Лептин играет важную роль в регулировании приема пищи, потребления энергии и стимулирования роста клеток за счет объединения с рецептором лептина (ObR). Недавние исследования показали, что аномальная экспрессия лептина и передачи сигналов рецептора лептина, связанная с ожирением, играет важную роль в развитии рака груди, толстой кишки и эндометрия (61, 62).Метаанализ показал, что высокие уровни лептина могут значительно увеличить риск рака эндометрия (отношение рисков, RR = 2,55) и что высокие уровни лептина являются независимым фактором риска рака эндометрия (63). Экспрессия лептина и ObR положительно коррелирует с инвазивностью опухолей и ИМТ пациентов, но отрицательно коррелирует с гистологической степенью. Повышенная экспрессия лептина и ObR тесно связана с метастазированием в лимфатические узлы и плохим прогнозом выживания, а также с положительной экспрессией ER (64).Однако вопрос о том, может ли сигнальный путь лептина влиять на развитие рака эндометрия, влияя на классический путь передачи сигналов эстрогена, еще предстоит подтвердить. Исследования показали, что экспрессия ObR в плохо дифференцированных тканях рака эндометрия значительно выше, чем в хорошо дифференцированных тканях рака эндометрия, и лептин может ингибировать апоптоз клеток рака эндометрия, активируя сигнальный путь NIK / IKK. Повышенные уровни лептина могут влиять на полярность эпителия и способствовать злокачественной трансформации за счет сверхактивации сигнального пути PI3K / Akt (65).Лептин также способствует пролиферации и инвазии клеток рака эндометрия, активируя сигнальные пути STAT3 и ERK1 / 2, JNK. Соответственно, эта пролиферация ингибируется, когда путь JAK / STAT3 заблокирован (66). В других исследованиях сообщалось, что SNP лептина-2548 G / A может участвовать в возникновении и развитии рака эндометрия (67). Сообщалось, что лептин может активировать экспрессию STAT3-CPT1B и играет важную роль в поддержании стволовой и лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы (68).Однако роль лептина в поддержании стволовых клеток рака эндометрия на сегодняшний день не определена и требует дальнейшего изучения. Повышенные уровни лептина предполагают наличие рака эндометрия, а уровни лептина в сыворотке могут быть эффективным инструментом для оценки клинической стадии рака эндометрия (69). Хотя повышенный уровень лептина является фактором высокого риска рака эндометрия, вопрос о том, является ли он самой важной молекулой, связанной с ожирением и раком эндометрия, требует дальнейшего исследования.

Воспалительные цитокины, полученные из жировой ткани

Воспаление — это основная стадия онкогенеза и развития. Сообщается, что 18% случаев рака во всем мире связаны с хронической инфекцией, что подразумевает потенциальную связь между раком и воспалением. В худом состоянии баланс между адипоцитами и иммунными клетками может поддерживать нормальный обмен веществ во всем организме. Однако у людей с ожирением этот баланс выражается в ярко выраженном воспалительном микроокружении жировой ткани.Воспаление жировой ткани, связанное с ожирением, может увеличить секрецию провоспалительных факторов, вызвать системные метаболические нарушения и изменить микросреду опухолей, тем самым значительно увеличивая риск рака у людей с ожирением. Несколько исследований подтвердили, что воспалительные цитокины, связанные с ожирением, участвуют в онкогенезе.

Ил-6

IL-6 — это воспалительный цитокин, играющий важную роль во многих физиологических и патологических процессах. IL-6 тесно связан с трехкратным увеличением риска смерти у пациентов с избыточной массой тела / ожирением (70).Исследования подтвердили, что IL-6 тесно связан с возникновением множества опухолей, включая рак эндометрия. Полученный из жировой ткани IL-6 может способствовать пролиферации, инвазии и ангиогенезу клеток рака эндометрия путем активации сигнального пути JAK / STAT3 (71). Повышенный уровень IL-6 в плазме тесно связан с плохим прогнозом опухолей (72). Кроме того, эстроген может способствовать экспрессии IL-6 в раковых клетках эндометрия путем связывания с GPER на поверхности клетки (73).Сообщалось, что эстроген (E2) может способствовать экспрессии IL-6 путем связывания с ядерным рецептором ERα, а IL-6 может способствовать синтезу ароматазы путем связывания с IL-6R базальных клеток, тем самым ускоряя синтез эстрогена. и формирование контура положительной обратной связи (74). Новое исследование подтверждает, что блокирование воспалительной сигнализации, управляемой IL-6, может препятствовать распространению раковых клеток в печень (75). IL-6, вероятно, играет важную роль в развитии рака эндометрия и, по-видимому, является одним из основных механизмов, участвующих в связи между ожирением и раком.

TNF-α

TNF-α представляет собой воспалительный цитокин, секретируемый макрофагами и адипоцитами. Это важный регулятор метаболизма жировой ткани и играет важную роль в иммунной регуляции, воспалительной реакции и противоопухолевой реакции. Однако недавние исследования показали, что TNF-α также является эндогенным фактором, способствующим развитию опухоли, который может способствовать пролиферации, инвазии и метастазированию раковых клеток. Уровень TNF-α в циркулирующей крови пациентов с ожирением повышен, и повышенный уровень TNF-α тесно связан с плохим прогнозом пациентов с раком эндометрия (76).Кроме того, исследования показали, что 11 онкологических маркеров у пациентов с избыточным весом значительно выше, чем у пациентов с нормальным весом, включая ANG-2, sFASL, HB-EGF, IL-8, PLGF, TGF-α, TNF-α, uPA, VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D (77). По сравнению с худыми мышами, мыши C57BL / 6, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров, имели более высокие уровни сывороточных свободных жирных кислот и TNF-α и более высокое накопление макрофагов в жировой ткани (78). Исследование случай-контроль показало, что повышенные уровни TNF-α и его растворимых рецепторов (sTNFR1 и sTNFR2) были связаны с повышенным риском рака эндометрия [TNF-α-odds ratio [OR]: 1.73; sTNFR1- [OR]: 1,68; sTNFR2- [OR]: 1,53] (79). Что касается механизма TNF-α в стимулировании туморогенеза и развития, сообщалось, что хроническое воспаление, вызванное ожирением, способствует накоплению макрофагов в жировой ткани. TNF-α, высвобождаемый макрофагами M1, может способствовать метастазированию и ингибировать апоптоз клеток рака яичников путем активации сигнального пути NF-κB (80). TNF-α также является ключевым фактором, управляющим экспрессией гена ароматазы, а IL-10 может регулировать экспрессию ароматазы в жировой ткани, ингибируя сигнальный путь TNF-α (81).Более того, TNF-α может индуцировать фосфорилирование серина IRS-1 и ингибировать запуск нижестоящих сигналов, что приводит к инсулинорезистентности. Гиперинсулинемия, вызванная инсулинорезистентностью, и IGF-1 могут дополнительно усиливать биологические эффекты TNF-α, активируя сигнальный путь TNF-α (80). TNF-α ингибировал апоптоз в раковых клетках, активируя сигнальный путь NF-κB. Хотя было идентифицировано несколько путей между TNF-α и опухолями, точный механизм связанного с ожирением TNF-α, участвующего в развитии рака эндометрия, требует дальнейшего изучения.

PAI-1

Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) представляет собой ингибитор протеазы, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов, стромальными клетками и адипоцитами в жировой ткани. Недавние исследования показали, что PAI-1 не только играет важную роль во влиянии на передачу сигналов инсулина, но также играет важную биологическую роль во влиянии на инвазию, инвазию и метастазирование опухолей, связанных с ожирением (82). PAI-1 высоко экспрессируется в тканях рака эндометрия и тесно связан с плохим прогнозом рака эндометрия (83).Исследования показали, что PAI-1 может опосредовать регуляцию транскрипции стволовых клеток, полученных из жировой ткани, при раке эндометрия (84). Следовательно, PAI-1 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень.

Влияние ожирения на иммунную микросреду опухоли

Ожирение может способствовать секреции адипоцитами провоспалительных факторов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-18. Эти провоспалительные цитокины могут дополнительно усиливать инфильтрацию воспалительных клеток, в основном макрофагов и Т-лимфоцитов, тем самым способствуя аномальной пролиферации и трансформации нормальных клеток (85).Исследования показали, что 16 недель аэробных тренировок и тренировок на выносливость могут снизить экспрессию воспалительных цитокинов (IL-6 и TNF-α) в жировой ткани и вызвать превращение воспалительных макрофагов M1 в противовоспалительные макрофаги M2 (86). Было обнаружено, что лептин, полученный из жировой ткани, может способствовать дифференцировке клеток Th27 и способствовать функции Т-клеток, регулируя метаболическое перепрограммирование клеток (87). Недавние исследования показали, что ожирение может увеличить инфильтрацию связанных с опухолью макрофагов, стимулировать выработку IL-1β и способствовать ангиогенезу и прогрессированию опухоли (88).Сообщалось, что макрофаги M2, инфильтрованные в микросреду рака эндометрия, могут повышать чувствительность клеток рака эндометрия к эстрогену за счет высвобождения цитокина IL17A и усиления экспрессии ERα посредством TET1-опосредованной эпигенетики (8). Эти исследования показали, что ожирение может дополнительно способствовать возникновению и прогрессированию рака эндометрия, влияя на иммунную микросреду опухолей.

Диабет 2 типа и рак эндометрия

Большинство эпидемиологических исследований предполагают, что диабет является фактором риска заболеваемости раком эндометрия; например, метаанализ 16 исследований показал, что диабет статистически значимо связан с повышенным риском рака эндометрия (сводка RR 2.10, 95% ДИ 1,75–2,53), и была более сильная связь с поправкой на возраст (ОР 2,74, 95% ДИ 1,87–4,00) (89). Кроме того, диабет тесно связан с повышенной смертностью от рака (ОР 2,09, 95% ДИ 1,31–3,35) и смертностью от причин, не связанных с раком, у женщин с раком эндометрия (90). Таким образом, эти исследования показывают, что диабет увеличивает как риск, так и смертность от рака эндометрия.

Влияние гипергликемии на рак эндометрия

Гипергликемия — важная клиническая характеристика сахарного диабета 2 типа.Системная гипергликемия создает благоприятные условия для энергетического метаболизма раковых клеток. Предыдущие исследования подтвердили, что повышенный уровень глюкозы в сыворотке может напрямую регулировать сигнальные пути, связанные с раком, особенно для удовлетворения потребностей в быстрой пролиферации раковых клеток, и может способствовать процессу перепрограммирования гликометаболизма (91). Метаболическое перепрограммирование — один из важных отличительных признаков опухолевых клеток, которые отличаются от нормальных клеток. Даже в присутствии большого количества кислорода около 80% опухолевых клеток метаболизируют глюкозу и производят АТФ в основном за счет аэробного гликолиза, также известного как эффект Варбурга.Помимо быстрого производства энергии, гликолиз также может производить большое количество промежуточных продуктов метаболизма, которые можно использовать для синтеза биологических макромолекул, необходимых для быстрого роста опухолей, включая нуклеотиды, жирные кислоты и белки.

Переносчик глюкозы (GLUT) является основным переносчиком поглощения глюкозы клетками. Когда глюкоза попадает в клетку, GLUT транспортирует аллостерическую глюкозу в клетку для поддержания высокой скорости гликолиза. Сообщалось, что высокий уровень глюкозы может способствовать экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) / VEGFR и процессу (эпителиально-мезенхимального перехода) EMT путем регулирования экспрессии ERα / GLUT4, тем самым способствуя пролиферации и инвазии рака эндометрия. ячейки (92).Кроме того, высокий уровень глюкозы может увеличивать активность поглощения глюкозы и гликолиза за счет регулирования путей AMPK / mTOR / S6 и MAPK, тем самым приводя к повышенной инвазивности клеток рака эндометрия. Более того, высокий уровень глюкозы может способствовать пролиферации клеток рака эндометрия за счет активации экспрессии STAT3, которая может подавляться метформином (93). Активность метаболизма глюкозы тесно связана с концентрацией глюкозы вне клетки. Однако неясно, как клетки воспринимают внешние уровни глюкозы и регулируют активность пути гликолиза.AMPK, аденилат-активируемая протеинкиназа, является ключевым белком для восприятия концентрации внеклеточной глюкозы (94). Сообщалось, что высокие уровни внеклеточной глюкозы регулируют уровень белка CARM1 за счет снижения фосфорилирования AMPK, тем самым ингибируя метилирование GAPDH, что дополнительно способствует активности фермента GAPDH и пути гликолиза (95). Это исследование раскрывает механизм, с помощью которого клетки воспринимают уровни глюкозы во внеклеточной среде и регулируют скорость гликолиза, помогая выяснить механизм, с помощью которого раковые клетки воспринимают и используют глюкозу.

Изоферменты пируваткиназы M2 (PKM2) — ключевой метаболический фермент, который способствует гликолизу и играет важную роль в онкогенезе благодаря эффекту Варбурга. Сообщалось, что высокий уровень глюкозы может способствовать аномальной экспрессии PKM2. Сверхэкспрессия PKM2 может способствовать накоплению промежуточных продуктов гликолиза (пирувата и молочной кислоты), обеспечивать предшественников для синтеза биомакромолекул и приводить к пролиферации клеток и онкогенезу (96). Молочная кислота является ключевым метаболитом гликолиза в раковых клетках.Накопление внеклеточной молочной кислоты оказывает важное влияние на метаболизм раковых клеток и трансформацию нераковых клеток в раковые, включая метаболическое перепрограммирование, опухолевое воспаление и ангиогенез. Недавние исследования показали, что молочная кислота, продуцируемая гликолизом раковых клеток, может подавлять функцию макрофагов посредством механизма, опосредованного гипоксией, индуцировать трансформацию противоопухолевых макрофагов типа M1 в M2 и способствовать инвазии и миграции рака. ячейки (97).Интересно, что макрофаги M2 являются преобладающими опухоль-ассоциированными макрофагами при раке эндометрия и играют важную роль в возникновении и развитии рака эндометрия (98). Транспортер монокарбоксилата 1 (MCT1) является важным белком для поглощения молочной кислоты и пирувата клетками, в то время как MCT4 является важным белком для клеточного транспорта молочной кислоты и пирувата, которые играют важную роль в регуляции метаболизма молочной кислоты. Сообщалось, что MCT1 был независимым прогностическим биомаркером рака эндометрия (99).Недавнее исследование показало, что использование ингибиторов транспортера монокарбоновых кислот (МСТ) может обратить вспять ингибирование молочной кислоты на лизосомах макрофагов (100). Следовательно, ингибирование MCT1 может иметь потенциал для лечения рака эндометрия. Предполагается, что усиление активности гликолиза и метаболитов, таких как молочная кислота, при раке эндометрия в среде с высоким содержанием глюкозы может привести к подкислению микроокружения опухоли. Кислая среда может восприниматься связанными с опухолью макрофагами, которые зависят от пути транспортера монокарбоновой кислоты 1 (MCT1), чтобы вызвать трансформацию макрофагов из M1 в M2, тем самым ускоряя прогрессирование рака эндометрия.Эти исследования показали, что лечение гипергликемии или нацеливание на гликометаболизм может быть потенциальной терапевтической стратегией при раке эндометрия.

Влияние резистентности к инсулину на рак эндометрия

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия — важные характеристики ожирения и диабета. Экспрессия инсулина и IGF-1 была значительно увеличена у пациентов с диабетом, а высокие уровни инсулина были независимым фактором рака эндометрия (28, 101, 102). Высокий уровень инсулина и IGF-1/2 у пациентов с диабетом может ускорить превращение андростендиона в эстроген под действием ароматазы и повысить уровень эстрогена за счет ингибирования синтеза SHBG.Длительная стимуляция эстрогенами без антагонизма прогестерона может вызвать дисплазию эндометрия или даже злокачественную трансформацию (103). Сообщалось, что после поправки на ИМТ, возраст и гистологический тип высокая экспрессия IR / IGF-1R тесно связана с прогностическими факторами высокого риска, такими как прогрессирование рака эндометрия и инфильтрация лимфатических узлов (104).

Инсулин может активировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) / AKT или митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) / сигнальный путь внеклеточной регулируемой киназы ERK посредством связывания с IR / IGF-1R для стимулирования EMT рака эндометрия, что приводит к увеличению пролиферация и инвазия клеток рака эндометрия, подавляет апоптоз раковых клеток и способствует ангиогенезу опухолей (105).Кроме того, инсулин может усиливать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов, тем самым стимулируя ангиогенез, который тесно связан с возникновением и развитием опухолей (106). Недавние исследования показали, что инсулино-зависимое фосфорилирование инициирует метаболизм глюкозы до транспорта глюкозы; таким образом, метаболизм глюкозы направлен в определенное направление гликолиза (107). Таким образом, передача сигналов инсулина играет ключевую роль в перепрограммировании гликометаболизма, а резистентность к инсулину может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия посредством непрямого пути или прямого пути лиганд-рецептор.

IR-A имеет высокое сродство к инсулину и IGF-II, но связывает IGF-I с низким сродством. IGF-1R имеет высокое сродство к IGF. Однако блокирование IGF-IR и IR не полностью предотвращает стимуляцию роста инсулиноподобного фактора роста или инсулина на раковых клетках, предполагая, что другие рецепторы могут участвовать в сложных системах передачи сигналов. Наши предыдущие исследования обнаружили и впервые подтвердили экспрессию Hybrid-R при раке эндометрия, который может способствовать пролиферации и подавлять апоптоз клеток рака эндометрия через сигнальный путь MAPK / ERK (22).Ожидается, что Hybrid-R предоставит новую терапевтическую цель и стратегию точного лечения пациентов с раком эндометрия с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

Метформин в лечении рака эндометрия

Метформин, сенсибилизатор инсулина, считается потенциальным противораковым препаратом. Наши предыдущие клинические исследования показали, что метформин в сочетании с лечением прогестероном может значительно улучшить эффективность лечения больных раком эндометрия с плохим лечением прогестероном (108).Сообщалось, что гипергликемия плазмы и высокие уровни IGF-1 у пациентов с раком эндометрия могут быть купированы обычными дозами метформина (109). Метформин может значительно ингибировать пролиферацию клеток рака эндометрия, что может быть связано с активацией передачи сигналов AMPK и ингибированием сигнального пути mTOR (110). Напротив, некоторые исследования показали, что метформин не снижает риск рака эндометрия и не может улучшить общую выживаемость пациентов (111).Соответственно, исследования показали, что метформин не влияет на PI3K-Akt-mTOR и сигнальные пути инсулина и не влияет на потерю веса (112). Большое клиническое значение имеет дальнейшее изучение механизма аномального метаболизма глюкозы, способствующего развитию рака эндометрия, выявление ключевой молекулы рака эндометрия, вызываемой метаболическими заболеваниями, и поиск новых эффективных профилактических или противораковых препаратов, которые могут заменить метформин.

Другие типы заболеваний метаболического синдрома и рака эндометрия

Дислипидемия тесно связана с заболеваемостью различными видами рака (113).Сообщалось, что у пациентов с гипергликемией, гиперлипидемией и гипертонией вероятность развития рака эндометрия в два раза выше, чем у нормальных людей (114). ИМТ пациентов положительно коррелировал с уровнями пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты в сыворотке крови. Увеличение количества свободных жирных кислот у пациентов с ожирением может косвенно способствовать пролиферации клеток рака эндометрия за счет повышения уровня эстрадиола (115). ИМТ пациентов с раком эндометрия был значительно выше, чем у здоровых людей.В настоящее время существует множество исследований взаимосвязи между раком эндометрия, ожирением и диабетом, но мало исследований, посвященных взаимосвязи между раком эндометрия, гипертонией и нарушением липидов. Возможные механизмы аномальных липидов крови, связанные с риском рака эндометрия, следующие: активация путей жирных кислот и аминогексозы приводит к производству активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, что вызывает окислительный стресс в клетках. Чрезмерная агрегация кластеров АФК взаимодействует с липидами, белками и ДНК в клетках, вызывая изменения мембранных и ферментативных функций, вызывая повреждение клеток и, в конечном итоге, приводя к онкогенезу (116).Недавние исследования показали, что уровень холестерина в сыворотке повышен у людей с ожирением. Холестерин активирует транскрипционную активность клеток рака эндометрия через ER-зависимый путь и способствует пролиферации клеток рака эндометрия (117). Более того, недавние исследования показали, что повышенное количество циркулирующих свободных жирных кислот может быть важным фактором в связывании ожирения и туморогенеза, что может способствовать пролиферации и инвазии клеток рака молочной железы через передачу сигналов ERα и сигнальный путь mTOR (118).Сообщалось, что A-FABP, высвобождаемый из жировой ткани, может способствовать сухости и инвазивности клеток рака груди (119). Взятые вместе, аномальный липидный обмен, особенно повышенный уровень свободных жирных кислот, тесно связан с прогрессированием рака эндометрия. Могут ли жирные кислоты участвовать в возникновении и развитии рака эндометрия посредством ER-зависимого пути, еще предстоит тщательно охарактеризовать.

Гипотиреоз — это тип синдрома пониженного метаболизма, вызванный снижением синтеза и секреции гормонов щитовидной железы или неадекватными физиологическими эффектами.Бринтон и др. указали, что ЭК связана с предыдущими диагнозами заболеваний щитовидной железы (ОР = 1,52, 95% ДИ 1,17–1,98) (120). Сообщалось, что частота гипотиреоза у пациентов с ЭК значительно увеличивается. Уровень ТТГ в сыворотке до лечения является независимым фактором риска плохого прогноза ЭК (121). Кроме того, сообщалось, что повышенный уровень ТТГ увеличивает частоту рассеянного склероза (122). В настоящее время исследований функции щитовидной железы и рака эндометрия мало. Несколько исследований показали, что гипотиреоз тесно связан с рассеянным склерозом, СПКЯ, повышенным уровнем лептина в сыворотке и дислипидемией.Гипотиреоз может способствовать возникновению и развитию рака эндометрия, косвенно увеличивая факторы риска рака эндометрия или за счет прямого взаимодействия (123). Исследования, изучающие взаимосвязь между функцией щитовидной железы (уровнем ТТГ) и раком эндометрия, дадут новое понимание механизма рака эндометрия.

Заключение

Метаболический синдром — сложное заболевание, определяемое кластером метаболических факторов риска, который включает инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию и висцеральное ожирение.Ожирение, диабет и гипертония — это метаболическая триада рака эндометрия. У женщин с впервые диагностированным раком эндометрия был очень высокий уровень распространенности метаболического синдрома. В этой статье мы рассматриваем возможные пути, напрямую связывающие метаболический синдром с раком (рис. 2). Связанная с ожирением инсулинорезистентность, уровни лептина и лактона тесно связаны с возникновением и развитием рака эндометрия. Снижение уровня адипонектина в сыворотке и усиление хронического воспаления у пациентов с ожирением являются важными факторами повышения риска рака эндометрия.Ожирение и диабет имеют много общих патологических характеристик: инсулинорезистентность (гиперинсулинемия), аномальный жировой обмен (повышенный лептин, пониженный адипонектин), гипергликемия, гиперлипидемия и хроническое воспаление. Во многих исследованиях сообщается, что эти характеристики могут способствовать возникновению и развитию рака эндометрия, напрямую воздействуя на опухолевые клетки или регулируя микросреду опухоли. Следовательно, существует острая необходимость в вмешательстве при хронических заболеваниях, связанных с метаболическим синдромом, для снижения заболеваемости раком эндометрия.Комментарий MacKintosh et al. указанное ожирение, перенесшее бариатрическую операцию или медикаментозное снижение веса, может снизить риск рака эндометрия, а гиперпластические аномалии эндометрия могут быть обратимы за счет потери веса (124). В исследованиях оценивали влияние хирургического вмешательства при ожирении и похудании на морфологию эндометрия и молекулярные сигнальные пути при раке эндометрия. Было обнаружено, что циркулирующие биомаркеры инсулинорезистентности (HbA1c, HOMA-IR) и воспаления (hsCRP, IL-6) снизились, а биомаркеры репродукции (ЛГ, ФСГ, ГСПГ) значительно увеличились (125).C-пептид, инсулин, C-реактивный белок, лептин, IL-1Ralpha и IL-6 значительно снизились, в то время как SHBG, IGFBP1 и адипонектин значительно увеличились при вмешательствах по снижению веса при раке эндометрия (126). Таким образом, бариатрическая хирургия может снизить риск рака эндометрия за счет уменьшения воспаления, вызванного ожирением. Однако роль бариатрической хирургии в лечении гиперплазии эндометрия все еще требует неопровержимых или убедительных доказательств. Недавно было предложено семь маркеров на основе чувствительного к ИМТ пути инсулинорезистентности, adipoR1, adipoR2, ObR, IRβ, IRS-1, IGF-1R и IGF-2R, для разработки новой системы молекулярного типирования для рака эндометрия.Однако эффективных систем молекулярного типирования и маркеров молекулярного типирования для рака эндометрия не обнаружено (127). В исследовании была предложена прагматическая модель прогнозирования риска рака эндометрия, которая включала ожирение, репродуктивную функцию, инсулинорезистентность и генетический риск. Эта модель играет важную роль в выявлении лиц с высоким риском рака эндометрия и в руководстве профилактическим лечением конкретных целей заболевания (128). За исключением ожирения, репродуктивной функции, инсулинорезистентности и генетического риска, следует также учитывать другие факторы высокого риска рака эндометрия, связанные с метаболическим синдромом, упомянутые в тексте, и требуется большая проспективная когорта бессимптомных женщин.Точно так же исследования, включающие биомаркеры (адипонектин, эстрадиол, антагонист рецептора интерлейкина-1, фактор некроза опухоли и триглицерид) в модель прогнозирования риска рака эндометрия, показали, что они могут незначительно улучшить прогностическую способность рака эндометрия (129). Несмотря на различные исследования, сообщалось о новых молекулярных маркерах, но на сегодняшний день надежные молекулярные маркеры не применялись для клинического молекулярного типирования. Наше недавнее исследование показало, что общий кальций сыворотки может быть более чувствительным параметром метаболического синдрома, чем гиперлипидемия у пациентов с эндометриоидным раком (130).

Рисунок 2 . Возможные пути прямой связи метаболического синдрома с раком эндометрия.

Следовательно, необходимо провести скрининг новых маркеров, основанных на системных метаболомных изменениях, и выявить новые методы молекулярного типирования и прогностические модели риска рака эндометрия, основанные на метаболических изменениях в сыворотке крови. При частом применении протеомики, метаболомики и транскриптомов роль ключевых молекул в идентификации заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, при раке эндометрия имеет большое значение для ранней профилактики и лечения рака эндометрия.В заключение, рак эндометрия — это тип опухоли, связанной с метаболическим заболеванием. Ожидается, что выяснение конкретных ролей и механизмов заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, при раке эндометрия станет новой целью для ранней профилактики и лечения рака эндометрия. Хотя изучение связи между метаболическим синдромом и раком может обеспечить эффективную терапевтическую мишень для рака эндометрия, улучшение образа жизни по-прежнему является наиболее важным компонентом в предотвращении заболеваемости и смертности от рака эндометрия, связанного с метаболическим синдромом.Дальнейшие in vivo и клинические исследования необходимы для изучения терапевтического воздействия на метаболическое микроокружение при раке эндометрия, связанном с метаболическим синдромом.

Авторские взносы

XY и JW написали и одобрили окончательную версию этой рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты № 81672571 и 81874108), Специальными проектами по усилению фундаментальных исследований Пекинского университета (грант №BMU2018JC005) и Национальная программа исследований и разработок ключевых технологий (грант № 2015BAI13B06).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Шейх М.А., Альтхаус А.Д., Фриз К.Э., Суассон С., Эдвардс Р.П., Велберн С. и др. Прогнозы рака эндометрия в США до 2030 года: стоит ли нам беспокоиться? Future Oncol. (2014) 10: 2561–8. DOI: 10.2217 / fon.14.192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Техерисо-Гарсия А., Хименес-Лопес Дж. С., Муньос-Гонсалес Дж. Л., Бартоломе-Сотильос С., Маркета-Маркес Л., Лопес-Гонсалес Г. и др. Общая выживаемость и выживаемость без заболеваний при раке эндометрия: прогностические факторы у 276 пациентов. Onco Targets Ther. (2013) 9: 1305–13. DOI: 10.2147 / OTT.S51532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Хао Дж, Бао Х, Цзинь Б., Ван Х, Мао З, Ли Х и др. Субъединица альфа-1D канала Ca2 + способствует пролиферации и миграции клеток рака эндометрия, опосредованной 17-бета-эстрадиолом, через рецептор эстрогена, связанный с G-белком. FASEB J. (2015) 29: 2883–93. DOI: 10.1096 / fj.14-265603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Пероральный ацетат медроксипрогестерона в лечении запущенной или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование зависимости зависимости от дозы, проведенное Группой гинекологической онкологии. J Clin Oncol. (1999) 17: 1736–44. DOI: 10.1200 / JCO.1999.17.6.1736

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Нин Ц., Се Б., Чжан Л., Ли Ц., Шань В., Ян Б. и др. Проникающие макрофаги индуцируют экспрессию ERalpha посредством опосредованного IL17A эпигенетического механизма, повышая чувствительность клеток рака эндометрия к эстрогену. Cancer Res. (2016) 76: 1354–66. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-1260

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Cherry N, McNamee R, Heagerty A, Kitchener H, Hannaford P. Долгосрочная безопасность не имеющего сопротивления эстрогена, используемого женщинами, перенесшими инфаркт миокарда: 14-летнее наблюдение рандомизированного контролируемого исследования ESPRIT. BJOG. (2014) 121: 700–5. Обсуждение 5. doi: 10.1111 / 1471-0528.12598

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Эспозито К., Чиодини П., Капуано А., Белластелла Г., Майорино М. И., Джульяно Д. Метаболический синдром и рак эндометрия: метаанализ. Эндокринная . (2014) 45: 28–36. DOI: 10.1007 / s12020-013-9973-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Китсон С.Дж., Линдси Дж., Сивалингам В.Н., Раттер М.К., Кросби Э.Дж. Высокая распространенность метаболического синдрома у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия. Gynecol Oncol Rep. (2018) 26: 109–10. DOI: 10.1016 / j.gore.2018.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Китсон С.Дж., Линдси Дж., Сивалингам В.Н., Лант М., Райан Н.Дж., Эдмондсон Р.Дж. и др.Непризнанное бремя факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с впервые диагностированным раком эндометрия: проспективное исследование случай-контроль. Gynecol Oncol. (2018) 148: 154–60. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.11.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Trabert B, Wentzensen N, Felix AS, Yang HP, Sherman ME, Brinton LA. Метаболический синдром и риск рака эндометрия в Соединенных Штатах: исследование в связанной базе данных SEER-medicare. Эпидемиологические биомаркеры рака Пред. (2015) 24: 261–7. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0923

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Nead KT, Sharp SJ, Thompson DJ, Painter JN, Savage DB, Semple RK, et al. Доказательства причинной связи между инсулинемией и раком эндометрия: менделевский рандомизационный анализ. J Natl Cancer Inst. (2015) 107: djv178. DOI: 10.1093 / jnci / djv178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Куни Т., де Гердер В., Барлье А., Хофланд Л.Дж. Роль микросреды опухоли в нейроэндокринных опухолях пищеварительной системы. Endocr Relat Cancer. (2018) 25: R519–44. DOI: 10.1530 / ERC-18-0025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Эккер Б.Л., Ли Дж.Й., Стернер С.Дж., Соломон А.С., Пант Д.К., Шен Ф. и др. Влияние ожирения на рецидивы рака груди и минимальную остаточную болезнь. Breast Cancer Res. (2019) 21:41. DOI: 10.1186 / s13058-018-1087-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Всемирный фонд исследований рака / Американский институт исследований рака. Отчет о постоянном обновлении проекта. Питание, питание, физическая активность и профилактика рака эндометрия . (2013). Доступно в Интернете по адресу: http://www.dietandcancerreport.org (по состоянию на 1 августа 2019 г.).

Google Scholar

19. Ward KK, Roncancio AM, Shah NR, Davis MA, Saenz CC, McHale MT, et al. Бариатрическая хирургия снижает риск злокачественного новообразования матки. Gynecol Oncol. (2014) 133: 63–6.DOI: 10.1016 / j.ygyno.2013.11.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Кросби Э.Дж., Звален М., Китченер Х.С., Эггер М., Ренехан АГ. Индекс массы тела, заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: метаанализ. Эпидемиологические биомаркеры рака Пред. (2010) 19: 3119–30. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0832

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Йе Дж, Макгиннесс ОП. Воспаление при ожирении — это не все плохо: данные исследований на животных и людях. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2013) 304: E466–77. DOI: 10.1152 / ajpendo.00266.2012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ким Дж. Х., Ли Е., Фридлин Р. Х., Сук С., Юнг Д. Ю., Дагдевирен С. и др. Шаперон эндоплазматического ретикулума GRP78 регулирует функцию макрофагов и инсулинорезистентность при ожирении, вызванном диетой. FASEB J. (2018) 32: 2292–304. DOI: 10.1096 / fj.201701017R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Сзето Х.Х., Лю С., Сунг Й., Алам Н., Пруски Г.Т., Сешан С.В. Защита митохондрий предотвращает гломерулопатию, вызванную диетой с высоким содержанием жиров, и повреждение проксимальных канальцев. Kidney Int. (2016) 90: 997–1011. DOI: 10.1016 / j.kint.2016.06.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Перротта Ф., Нигро Э., Моллика М., Костильола А., Д’Аньяно В., Даниэле А. и др. Легочная гипертензия и ожирение: фокус на адипонектин. Int J Mol Sci. (2019) 20: E912.DOI: 10.3390 / ijms20040912

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Лю З., Ван Н., Ма И, Вэнь Д. Гидрокситирозол улучшает ожирение и резистентность к инсулину, модулируя микробиоту кишечника у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. Front Microbiol. (2019) 10: 390. DOI: 10.3389 / fmicb.2019.00390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Тянь В., Тэн Ф., Чжао Дж., Гао Дж., Гао С., Сунь Д. и др. Эстроген и инсулин синергетически способствуют прогрессированию рака эндометрия 1 типа. Cancer Biol Ther. (2017) 18: 1000–10. DOI: 10.1080 / 15384047.2017.1394547

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Cheng Y, Lv Q, Xie B, Yang B, Shan W., Ning C, et al. Эстроген и диета с высоким содержанием жиров вызывали изменения в профиле транскриптома эндометрия мышей C57BL / 6. Endocr Connect. (2018) 7: 36–46. DOI: 10.1530 / EC-17-0315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Xie BY, Lv QY, Ning CC, Yang BY, Shan WW, Cheng YL и др.Путь TET1-GPER-PI3K / AKT участвует в инсулино-управляемой пролиферации клеток рака эндометрия. Biochem Biophys Res Commun. (2017) 482: 857–62. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Тан Х, Ляо Й, Сюй Л., Чжан Ц., Лю З., Дэн И и др. Эстроген и инсулиноподобный фактор роста 1 синергетически способствуют развитию аденокарциномы легких у мышей. Int J Cancer. (2013) 133: 2473–82. DOI: 10.1002 / ijc.28262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Каманга-Солло Е., Белый ME, Хэтэуэй М.Р., Чунг К.Ю., Джонсон Б.Дж., Дейтон В.Р. Роль IGF-I и рецепторов эстрогена, андрогена и IGF-I в пролиферации культивируемых сателлитных клеток крупного рогатого скота, стимулированной эстрадиол-17бета и тренболона ацетатом. Domest Anim Endocrinol. (2008) 35: 88–97. DOI: 10.1016 / j.domaniend.2008.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Саху С.С., Ломбард Дж.М., Иус Й., О’Салливан Р., Вуд Л.Г., Нахар П. и др. Передача сигналов VEGF-mTOR, полученная из жировой ткани, способствует гиперплазии эндометрия и раку: последствия для женщин с ожирением. Mol Cancer Res. (2018) 16: 309–21. DOI: 10.1158 / 1541-7786.MCR-17-0466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ко Дж. Х., Ум Дж. Й., Ли С. Г., Ян В. М., Сетхи Дж., Ан К. С.. Кондиционированные среды из адипоцитов способствуют пролиферации, миграции и инвазии в клетки меланомы и колоректального рака. J. Cell Physiol. (2019) 234: 18249–61. DOI: 10.1002 / jcp.28456

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Чен Дж., Чжао К.Н., Ли Р., Шао Р., Чен С. Активация пути PI3K / Akt / mTOR и двойных ингибиторов PI3K и mTOR при раке эндометрия. Curr Med Chem. (2014) 21: 3070–80. DOI: 10.2174 / 0

7321666140414095605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Стронг А.Л., Пей Д.Т., Херст К.Г., Гимбл Дж.М., Буроу М.Э., Баннелл Б.А.Ожирение усиливает преобразование стромальных / стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в фибробласты, связанные с карциномой, что приводит к пролиферации раковых клеток и прогрессированию до инвазивного фенотипа. Stem Cells Int. (2017) 2017:

02. DOI: 10.1155 / 2017/

02

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Сабол Р.А., Бейли А., Джакомелли П., Уайз Р.М., Харрисон МАА, О’Доннелл Б.А. и др. Стволовые жировые клетки, измененные ожирением, способствуют метастазированию рака молочной железы ER (+) через эстроген-независимые пути. Int J Mol Sci. (2019) 20: E1419. DOI: 10.3390 / ijms20061419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Стронг А.Л., Стронг Т.А., Родос Л.В., Семон Дж.А., Чжан Х, Ши Зи и др. Связанные с ожирением изменения в биологии жировых стволовых клеток опосредуют усиленный туморогенез эстроген-зависимыми путями. Breast Cancer Res. (2013) 15: R102. DOI: 10.1186 / bcr3569

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Ли М., Ли Х, Чжао Л., Чжоу Дж., Ченг И, Сюй Б. и др. Спонтанное образование онкогенных гибридов между стромальными клетками человеческого сальника, полученными из жировой ткани, и клетками рака эндометрия увеличивало подвижность и гетерогенность раковых клеток. Cell Cycle. (2019) 18: 320–32. DOI: 10.1080 / 15384101.2019.1568743

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Rzepka-Gorska I, Bedner R, Cymbaluk-Ploska A, Chudecka-Glaz A. Сывороточный адипонектин в отношении рака эндометрия и гиперплазии эндометрия с атипией у женщин с ожирением. евро J Gynaecol Oncol. (2008) 29: 594–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

42. Aggeloussi S, Theodorou AA, Paschalis V, Nikolaidis MG, Fatouros IG, Owolabi EO, et al. Уровни адипоцитокинов у детей: эффекты ожирения и тренировок. Pediatr Exerc Sci. (2012) 24: 461–71. DOI: 10.1123 / pes.24.3.461

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Zeng F, Shi J, Long Y, Tian H, Li X, Zhao AZ, et al. Адипонектин и рак эндометрия: систематический обзор и метаанализ. Cell Physiol Biochem. (2015) 36: 1670–8. DOI: 10.1159 / 000430327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Карнати Х. К., Паниграхи М. К., Ли Й., Твиди Д., Грейг Н. Х. Адипонектин как потенциальная терапевтическая мишень при раке простаты. Curr Pharm Des. (2017) 23: 4170–9. DOI: 10.2174/1381612823666170208123553

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Нигро Э., Скеттино П., Полито Р., Скудьеро О, Монако М.Л., Де Пальма Г.Д. и др.Адипонектин и рак толстой кишки: доказательства ингибирующего воздействия на жизнеспособность и миграцию линий колоректальных клеток человека. Mol Cell Biochem. (2018) 448: 125–35. DOI: 10.1007 / s11010-018-3319-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Панно М.Л., Наимо Г.Д., Спина Е., Андо С., Мауро Л. Различные молекулярные сигналы, поддерживающие действие адипонектина при раке груди. Curr Opin Pharmacol. (2016) 31: 1–7. DOI: 10.1016 / j.coph.2016.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Ван И, Сюй В., Янь З., Чжао В., Ми Дж, Ли Дж и др. Метформин вызывает аутофагию и остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 при миеломе, воздействуя на пути AMPK / mTORC1 и mTORC2. J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:63. DOI: 10.1186 / s13046-018-0731-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Мун Х.С., Чемберленд Дж. П., Аронис К., Целени-Балафута С., Манцорос К. С.. Прямая роль адипонектина и рецепторов адипонектина в раке эндометрия: in vitro, и ex vivo, исследований на людях. Mol Cancer Ther. (2011) 10: 2234–43. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Цай З.Ф., Дэн Л., Ван М.М., Чжан Дж.К., Ли Л. [Эффект путей AMPK / mTOR / S6K1 и инсулино-сенсибилизирующий эффект адипонектина в раковых клетках эндометрия]. Чжунхуа Фу Чан Кэ За Чжи. (2018) 53: 554–60. DOI: 10.3760 / cma.j.issn.0529-567x.2018.08.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Сайед М., Гаутам С., Верма Д.П., Афшан Т., Кумари Т., Шривастава А.К. и др. Полученный из коллагенового домена короткий пептид адипонектина активирует сигнальные пути APPL1 и AMPK и улучшает метаболизм глюкозы и жирных кислот. J. Biol Chem. (2018) 293: 13509–23. DOI: 10.1074 / jbc.RA118.001801

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Peng J, Tsang JY, Ho DH, Zhang R, Xiao H, Li D, et al. Модулирующие эффекты адипонектина на поляризацию опухоль-ассоциированных макрофагов. Int J Cancer. (2015) 137: 848–58. DOI: 10.1002 / ijc.29485

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Mohammadi M, Mianabadi F, Mehrad-Majd H. Уровни циркулирующего висфатина и риск рака: систематический обзор и метаанализ. J. Cell Physiol. (2019) 234: 5011–22. DOI: 10.1002 / jcp.27302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Wang Z, Gao S, Sun C, Li J, Gao W., Yu L. Клиническое значение уровней адипонектина и висфатина в сыворотке при раке эндометрия. Int J Gynaecol Obstet . (2019) 145: 34–9. DOI: 10.1002 / ijgo.12772

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ильхан Т.Т., Кебапджилар А., Йилмаз С.А., Ильхан Т., Керимоглу О.С., Пекин А.Т. и др. Связь уровней висфатина и резистина в сыворотке с раком эндометрия и факторами, связанными с его прогнозом. Азиатский Pac J Cancer Prev. (2015) 16: 4503–8. DOI: 10.7314 / APJCP.2015.16.11.4503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Cymbaluk-Ploska A, Chudecka-Glaz A, Pius-Sadowska E, Sompolska-Rzechula A, Machalinski B, Menkiszak J. Циркулирующий уровень висфатина в сыворотке крови у пациентов с раком эндометрия. Biomed Res Int. (2018) 2018: 8576179. DOI: 10.1155 / 2018/8576179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Ван И, Гао Ц., Чжан И, Гао Дж, Тэн Ф, Тянь В. и др. Висфатин стимулирует пролиферацию клеток рака эндометрия за счет активации сигнальных путей PI3K / Akt и MAPK / ERK1 / 2. Gynecol Oncol. (2016) 143: 168–78. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2016.07.109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Зангуэй М., Нурбахш М., Гахремани М.Х., Мешкани Р., Хедри А., Шадбурестан А. и др. Изучение влияния висфатина на фосфорилирование ERalpha (Ser118 и Ser167) и ERE-зависимую транскрипционную активность. EXCLI J. (2018) 17: 516–25. DOI: 10.17179 / excli2018-1299

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Захид Х., Суббарамайя К., Айенгар Н.М., Чжоу Х.К., Чен И.С., Бхардвадж П. и др. Лептиновая регуляция оси p53-HIF1alpha / PKM2-ароматаза в стромальных клетках жировой ткани груди: новый механизм связи между ожирением и раком груди. Int J Obes. (2018) 42: 711–20. DOI: 10.1038 / ijo.2017.273

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Сонг Нью-Йорк, Ли Й.Х., На Х.К., Пэк Дж. Х., Сур Й. Дж. Лептин индуцирует экспрессию SIRT1 через активацию фактора 2, связанного с NF-E2: последствия для канцерогенеза толстой кишки, связанного с ожирением. Biochem Pharmacol. (2018) 153: 282–91. DOI: 10.1016 / j.bcp.2018.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Ван П.П., Хе XY, Ван Р, Ван З., Ван Ю.Г. Высокий уровень лептина — независимый фактор риска рака эндометрия: метаанализ. Cell Physiol Biochem. (2014) 34: 1477–84. DOI: 10.1159 / 000366352

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Zhang Y, Liu L, Li C, Ai H. Анализ корреляции между экспрессией лептина и его рецептора (ObR) и клинико-патологией при раке эндометрия. Биомарк рака. (2014) 14: 353–9. DOI: 10.3233 / CBM-140415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Тенвурен И., Дженкс М.З., Рашид Х., Кук К.Л., Мухлеманн Дж. К., Систранк С. и др. Повышенный уровень лептина нарушает полярность эпителия и способствует предраковым изменениям в молочной железе. Онкоген. (2019) 38: 3855–70. DOI: 10.1038 / s41388-019-0687-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Лю Ю, Лв Л, Сяо В, Гун С, Инь Дж, Ван Д. и др. Лептин активирует пути STAT3 и ERK1 / 2 и индуцирует пролиферацию клеток рака эндометрия. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. (2011) 31: 365. DOI: 10.1007 / s11596-011-0382-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Bienkiewicz J, Romanowicz H, Malinowski A, Smolarz B. Ассоциация однонуклеотидного полиморфизма — 2548 G / A (rs12112075) гена лептина с раком эндометрия и лейомиомами матки. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. (2017) 218: 113–8. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2017.09.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Ван Т., Фарманн Дж. Ф., Ли Х., Ли Й. Дж., Трипати С. К., Юэ С. и др. Бета-окисление жирных кислот, регулируемое JAK / STAT3, имеет решающее значение для самообновления стволовых клеток рака груди и устойчивости к химиотерапии. Cell Metab. (2018) 27: 136–50 e5. DOI: 10.1016 / j.cmet.2017.11.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Цимбалук-Плоска А, Чудецка-Глаз А, Ягодзинская А, Пиус-Садовска Э, Сомпольска-Речула А, Махалински Б и др. Оценка биологически активных веществ, способствующих развитию рака эндометрия или защищающих от него. Onco Targets Ther. (2018) 11: 1363–72. DOI: 10.2147 / OTT.S155942

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Дибаба Д. Т., Джадд С. Е., Гилкрист С. К., Кушман М., Пису М., Саффорд М. и др. Связь между ожирением и биомаркерами воспаления и метаболизма со смертностью от рака в проспективном когортном исследовании. Метаболизм. (2019) 94: 69–76. DOI: 10.1016 / j.metabol.2019.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Чу Й, Ван И, Пэн В., Сюй Л., Лю М., Ли Дж. И др. Активация STAT3 IL-6 из стволовых клеток, полученных из жировой ткани, способствует пролиферации и метастазированию карциномы эндометрия. Biochem Biophys Res Commun. (2018) 500: 626–31. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.04.121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.He YY, Cai B, Yang YX, Liu XL, Wan XP. Передача сигналов рецептора 30, связанного с эстрогенным G-белком, участвует в регуляции карциномы эндометрия, способствуя пролиферации, потенциалу инвазии и секреции интерлейкина-6 посредством пути MEK / ERK митоген-активируемой протеинкиназы. Cancer Sci. (2009) 100: 1051–61. DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2009.01148.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Че Цюй, Лю Бай, Ляо Й, Чжан Х.Дж., Ян Т.Т., Хе ИЙ и др.Активация петли положительной обратной связи с участием ИЛ-6 и ароматазы способствует внутриопухолевому биосинтезу 17-бета-эстрадиола в микросреде карциномы эндометрия. Int J Cancer. (2014) 135: 282–94. DOI: 10.1002 / ijc.28679

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Ли Дж. У., Стоун М. Л., Порретт П. М., Томас С. К., Комар КА, Ли Дж. Х. и др. Гепатоциты направляют образование прометастатической ниши в печени. Природа. (2019) 567: 249–52.DOI: 10.1038 / s41586-019-1004-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Смит Х.О., Стивенс Н.Д., Куоллс С.Р., Флигельман Т., Ван Т., Лин С.Й. и др. Клиническое значение воспалительных цитокинов в первичной культуре клеток рака эндометрия. Mol Oncol. (2013) 7: 41–54. DOI: 10.1016 / j.molonc.2012.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Ku SC, Ho PS, Tseng YT, Yeh TC, Cheng SL, Liang CS.Канцерогенез, связанный с бензодиазепинами: основное внимание уделяется изменениям биомаркеров рака, связанным с лоразепамом, у лиц с избыточным весом. Психиатрическое расследование. (2018) 15: 900–6. DOI: 10.30773 / pi.2018.05.02.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Ахмад Р., Аль-Руб А., Кочумон С., Актер Н., Томас Р., Кумари М. и др. Синергизм между пальмитатом и TNF-альфа для продукции CCL2 зависит от пути TRIF / IRF3: последствия для метаболического воспаления. J Immunol. (2018) 200: 3599–611. DOI: 10.4049 / jimmunol.1701552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Доссус Л., Беккер С., Ринальди С., Луканова А., Тьоннеланд А., Олсен А. и др. Фактор некроза опухоли (TNF) -альфа, растворимые рецепторы TNF и риск рака эндометрия: исследование EPIC. Int J Cancer. (2011) 129: 2032–7. DOI: 10.1002 / ijc.25840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Алипурфард I, Датукишвили Н., Микеладзе Д.Подавление TNF-альфа изменяет субстрат рецептора инсулина 1 (IRS-1) в метаболической передаче сигналов диабетических инсулинорезистентных гепатоцитов. Mediat Inflamm. (2019) 2019: 3560819. DOI: 10.1155 / 2019/3560819

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Мартинес-Чакон Г., Браун К.А., Доканто М.М., Кумар Х., Салминен С., Сааринен Н. и др. IL-10 подавляет TNF-альфа-индуцированную экспрессию гена ароматазы человека в жировой ткани молочной железы. FASEB J. (2018) 32: 3361–70.DOI: 10.1096 / fj.201700938RRR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Вусден К.А., Лундквист Т., Попович Б., Найман Б., Каррутерс А.М., Ньютон П. и др. Открытие и характеристика антитела, которое избирательно модулирует ингибирующую активность ингибитора-1 активатора плазминогена. Научный доклад (2019) 9: 1605. DOI: 10.2210 / pdb6i8s / pdb

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Штайнер Э., Поллоу К., Хазенклевер Д., Шорманн В., Гермес М., Шмидт М. и др.Роль активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) в прогнозе рака эндометрия. Gynecol Oncol. (2008) 108: 569–76. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2007.11.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Polusani SR, Huang YW, Huang G, Chen CW, Wang CM, Lin LL, et al. Адипокины нарушают регуляцию клеточной коммуникации посредством эпигенетической репрессии локусов щелевых соединений при раке эндометрия с ожирением. Cancer Res. (2019) 79: 196–208. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-18-1615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Дили-Конрайт К.М., Парментье Дж. Х., Сами Н., Ли К., Спайсер Д., Мак В. Дж. И др. Воспаление жировой ткани у выживших после рака груди: эффекты 16-недельной комбинированной аэробной тренировки и тренировки с отягощениями. Лечение рака груди. (2018) 168: 147–57. DOI: 10.1007 / s10549-017-4576-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87.Соусилло, округ Колумбия, Герриетс В.А., Шенг Дж., Ратмелл Дж. К., Макивер, штат Нью-Джерси. Лептин метаболически лицензирует Т-клетки для активации, чтобы связать питание и иммунитет. J Immunol. (2014) 192: 136–44. DOI: 10.4049 / jimmunol.1301158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Колб Р., Клуз П., Тан З. В., Борчердинг Н., Борман Н., Вишвакарма А. и др. Воспаление, связанное с ожирением, способствует ангиогенезу и раку груди через ангиопоэтин-подобный 4. Онкоген. (2019) 38: 2351–63.DOI: 10.1038 / s41388-018-0592-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Нэгл С.М., Кросби Э.Дж., Брэнд А, Обермэр А., Оелер М.К., Куинн М. и др. Связь между диабетом, сопутствующими заболеваниями, индексом массы тела и смертностью от всех причин и от конкретных причин среди женщин с раком эндометрия. Gynecol Oncol. (2018) 150: 99–105. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2018.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Гу CJ, Xie F, Zhang B, Yang HL, Cheng J, He YY и др. Высокий уровень глюкозы способствует эпителиально-мезенхимальному переходу клеток рака эндометрия матки за счет увеличения ER / GLUT4-опосредованной секреции VEGF. Cell Physiol Biochem. (2018) 50: 706–20. DOI: 10.1159 / 000494237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Валлбиллих Дж. Дж., Джосюла С., Сайни У., Зингарелли Р.А., Дораяппан К.Д., Райли М.К. и др. Высокая глюкозо-опосредованная активация STAT3 при раке эндометрия ингибируется метформином: терапевтические последствия для рака эндометрия. PLoS ONE. (2017) 12: e0170318. DOI: 10.1371 / journal.pone.0170318

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Чжун XY, Юань XM, Xu YY, Yin M, Yan WW, Zou SW и др. CARM1 метилирует GAPDH для регулирования метаболизма глюкозы и подавляется при раке печени. Cell Rep. (2018) 24: 3207–23. DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.08.066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Wei Y, Wang D, Jin F, Bian Z, Li L, Liang H, et al.Пируваткиназа типа M2 способствует высвобождению экзосом опухолевых клеток посредством фосфорилирования белка 23, связанного с синаптосомами. Nat Commun. (2017) 8: 14041. DOI: 10.1038 / ncomms14041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Бон Т., Рапп С., Лютер Н., Кляйн М., Брюль Т.Дж., Кодзима Н. и др. Иммуноэвазия опухолей через ацидоз-зависимую индукцию регуляторных макрофагов, ассоциированных с опухолью. Nat Immunol. (2018) 19: 1319–29. DOI: 10.1038 / s41590-018-0226-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98.Гу С, Ни Т, Ван Дж, Лю И, Фан Кью, Ван И и др. Блокада CD47 подавляет прогрессирование опухоли, способствуя фагоцитозу опухолевых клеток макрофагами поляризованными M2 при раке эндометрия. J Immunol Res. (2018) 2018: 6156757. DOI: 10.1155 / 2018/6156757

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Латиф А., Чедвик А.Л., Китсон С.Дж., Грегсон Х.Дж., Сивалингам В.Н., Болтон Дж. И др. Транспортер монокарбоксилата 1 (MCT1) является независимым прогностическим биомаркером рака эндометрия. BMC Clin Pathol. (2017) 17:27. DOI: 10.1186 / s12907-017-0067-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Лю Н, Ло Дж, Куанг Д., Сюй С., Дуань И, Ся И и др. Лактат подавляет экспрессию ATP6V0d2 в связанных с опухолью макрофагах, способствуя HIF-2альфа-опосредованному прогрессированию опухоли. J Clin Invest. (2019) 129: 631–46. DOI: 10.1172 / JCI123027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Friedenreich CM, Langley AR, Speidel TP, Lau DC, Courneya KS, Csizmadi I, et al.Исследование маркеров инсулинорезистентности и риска рака эндометрия методом случай-контроль. Endocr Relat Cancer. (2012) 19: 785–92. DOI: 10.1530 / ERC-12-0211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Кабат Г.К., Ким М.Ю., Лейн Д.С., Заславский О., Хо ГЙФ, Луо Дж. И др. Глюкоза и инсулин в сыворотке и риск рака груди, эндометрия и яичников у женщин в постменопаузе. Eur J Cancer Пред. (2018) 27: 261–8. DOI: 10.1097 / CEJ.0000000000000435

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Джоелин-Прайс А.С., Стивенс Дж. А., Чжан Дж., Бэкес Ф. Дж., Кон Д. Е., Суарес А. А.. Рак эндометрия Экспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) увеличивается с индексом массы тела и связана с патологической степенью и прогнозом. Эпидемиологические биомаркеры рака Пред. (2016) 25: 438–45. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-15-1145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Ван Ц., Су К., Чжан И, Чжан В., Чжао Ц., Чу Д. и др. Сигналы, опосредованные IR-A / IGF-1R, способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу клеток карциномы эндометрия путем активации путей PI3K / AKT и ERK. Cancer Biol Ther. (2019) 20: 295–306. DOI: 10.1080 / 15384047.2018.1529096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Zhang H, Fagan DH, Zeng X, Freeman KT, Sachdev D, Yee D. Ингибирование пролиферации и метастазирования раковых клеток путем подавления рецепторов инсулина. Онкоген. (2010) 29: 2517–27. DOI: 10.1038 / onc.2010.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Крайсер Дж. Р., Юги К., Хираяма А., Фазакерли Д. Д., Квек Л. Е., Скалцо Р. и др.Динамическая метаболомика показывает, что инсулин настраивает адипоциты для метаболизма глюкозы. Cell Rep. (2017) 21: 3536–47. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.11.085

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Чжоу Р., Ян И, Лю Цюй, Ван Дж, Мяо И, Ван С. и др. Факторы прогноза онкологических и репродуктивных исходов при лечении сложной атипичной гиперплазии и рака эндометрия низкой степени злокачественности с использованием перорального прогестина у пациентов из Китая с сохранением фертильности. Gynecol Oncol. (2015) 139: 424–8. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2015.09.078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Хейрандиш М., Махбуби Х., Язданпараст М., Камаль В., Камаль М.А. Противораковые эффекты метформина: недавние доказательства его роли в профилактике и лечении рака. Curr Drug Metab. (2018) 19: 793–7. DOI: 10.2174 / 13819666180416161846

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Кантрелл Л.А., Чжоу К., Мендивил А., Маллой К.М., Гериг П.А., Бэ-Джамп В.Л. Метформин является мощным ингибитором пролиферации клеток рака эндометрия, что имеет значение для новой стратегии лечения. Gynecol Oncol. (2010) 116: 92–8. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Невадунский Н.С., Ван Арсдейл А., Стриклер Х.Д., Моадель А., Каур Г., Фример М. и др. Использование метформина и выживаемость при раке эндометрия. Gynecol Oncol. (2014) 132: 236–40. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2013.10.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Китсон С.Дж., Маскелл З., Сивалингам В.Н., Аллен Дж.Л., Али С., Бернс С. и др. Предоперационное исследование метформина при злокачественных новообразованиях матки (ПРЕМИУМ): многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы. Clin Cancer Res. (2019) 25: 2424–32. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Артур Р., Моллер Х., Гармо Х., Хаггстром С., Холмберг Л., Статтин П. и др. Глюкоза, триглицериды и холестерин в сыворотке в отношении смерти от рака простаты в шведском исследовании AMORIS. Контроль причин рака. (2019) 30: 195–206. DOI: 10.1007 / s10552-018-1093-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Артур Р.С., Кабат Г.К., Ким М.Ю., Уайлд Р.А., Шадьяб А.Х., Вактавски-Венде Дж. И др. Метаболический синдром и риск рака эндометрия у женщин в постменопаузе: проспективное исследование. Контроль причин рака. (2019) 30: 355–63. DOI: 10.1007 / s10552-019-01139-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Брюнинг П.Ф., Бонфрер Дж. М.. Концентрации свободных жирных кислот коррелировали с доступной фракцией эстрадиола в плазме человека. Cancer Res. (1986) 46: 2606–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

116. Шмандт Р. Э., Иглесиас Д. А., Ко Н. Н., Лу К. Х. Понимание ожирения и риска рака эндометрия: возможности для профилактики. Am J Obstet Gynecol. (2011) 205: 518–25. DOI: 10.1016 / j.ajog.2011.05.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Гибсон Д.А., Коллинз Ф., Казинс Флорида, Эсналь Суфиаурре А, Сондерс ПТК. Влияние 27-гидроксихолестерина на пролиферацию рака эндометрия. Endocr Relat Cancer. (2018) 25: 381–91. DOI: 10.1530 / ERC-17-0449

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Madak-Erdogan Z, Band S, Zhao YC, Smith BP, Kulkoyluoglu-Cotul E, Zuo Q, et al.Свободные жирные кислоты изменяют метаболизм рака молочной железы, связанного с ожирением, через рецептор эстрогена и передачу сигналов mTOR. Cancer Res. (2019) 79: 2494–510. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-18-2849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Хао Дж, Чжан И, Янь Х, Янь Ф, Сунь Й, Цзэн Дж и др. Циркулирующий белок, связывающий жирные кислоты жировой ткани, является новым звеном, лежащим в основе связанного с ожирением развития опухоли груди / молочной железы. Cell Metab. (2018) 28: 689–705 e5.DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Бринтон Л.А., Сакода Л.С., Фредериксен К., Шерман М.Э., Кьяер С.К., Граубард Б.И. и др. Связь опухолей матки и яичников с уже существующими хроническими состояниями. Gynecol Oncol. (2007) 107: 487–94. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2007.08.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Зеебахер В., Хофстеттер Г., Полтерауер С., Рейнталлер А., Гримм С., Швамейс Р. и др.Влияет ли тиреотропный гормон на прогноз больных раком эндометрия? Многоцентровое исследование. Br J Рак. (2013) 109: 215–8. DOI: 10.1038 / bjc.2013.282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Шинков А., Борисова А.М., Ковачева Р., Атанасова И., Влахов Ю., Даковска Л. Распространенность метаболического синдрома увеличивается за счет квартилей тиреотропного гормона в популяционной выборке эутиреоидных субъектов. Arq Bras Endocrinol Metabol. (2014) 58: 926–32. DOI: 10.1590 / 0004-2730000003538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. МакКинтош М.Л., Дербишир А.Э., МакВей Р.Дж., Болтон Дж., Никко-Амири М., Хиггинс С.Л. и др. Влияние ожирения и бариатрической хирургии на циркулирующие и тканевые биомаркеры риска рака эндометрия. Int J Cancer. (2019) 144: 641–50. DOI: 10.1002 / ijc.31913

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Линков Ф., Гоунур С.Л., Ма Т, Сюй З., Эдвардс Р.П., Локшин А.Е. и др. Изменения биомаркеров риска воспалительного рака эндометрия у лиц, перенесших хирургическую потерю веса. Gynecol Oncol. (2017) 147: 133–8. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Буш Э.Л., Кроус-Боу М., Прескотт Дж., Даунинг М.Дж., Рознер Б.А., Муттер Г.Л. и др. Адипонектин, лептин и рецепторы инсулинового пути как маркеры подтипов рака эндометрия. Horm Cancer. (2018) 9: 33–9. DOI: 10.1007 / s12672-017-0318-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Китсон С.Дж., Эванс Д.Г., Кросби Э.Дж. Выявление женщин из группы высокого риска для стратегий профилактики рака эндометрия: предложение модели прогнозирования риска рака эндометрия. Cancer Prev Res. (2017) 10: 1–13. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-16-0224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Fortner RT, Husing A, Kuhn T., Konar M, Overvad K, Tjonneland A, et al.Прогнозирование риска рака эндометрия, включая сывороточные биомаркеры: результаты когорты EPIC. Int J Cancer. (2017) 140: 1317–23. DOI: 10.1002 / ijc.30560

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Линь И, Чжоу Дж, Цао Л., Сюй Кью, Хао Дж, Чжао Л. и др. Кальций в сыворотке крови — новый параметр для оценки метаболического синдрома при карциноме эндометрия. J Gynecol Oncol. (2019) 30: e12. DOI: 10.3802 / jgo.2019.30.e12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека и заболевание поверхности глаза (Обзор)

Вирусы папилломы (ВПЧ) относятся к семейству вирусов Papovaviridae.Папилломавирусы очень распространены. видоспецифичные и ограниченные тканями, и присутствуют эпителиальные тропизм. Более 100 генотипов вирусов папилломы человека имеют полностью секвенированы, и все больше типов ВПЧ постоянно найдено (1,2).

Все распознанные вирусы требуют терминала дифференциация для репликации и продукции вирионов. ВПЧ вызывают широкий спектр заболеваний от доброкачественных образований до инвазивных опухолей (3). Они сгруппированы в 3 группы. следующим образом: Кожные, слизисто-кожные и связанные с аутосомно-рецессивная бородавчатая эпидермодисплазия (ЭВ).Согласно на их склонность к злокачественному прогрессированию шейки матки, слизисто-кожные ВПЧ подразделяются на типы с низким и высоким риском. (4).

Вирусы папилломы — небольшие вирусы без оболочки. с икосаэдрической симметрией и содержат двунапряженный круговой ДНК с примерно 8 открытыми рамками считывания, которые разделены на 3 функциональные области: ранняя (E) область, кодирующая белки E1-E7. отвечает за репликацию вируса, кодирует позднюю (L) область структурные белки L1-L2 и длинная контрольная область (LCR) отвечает за транскрипцию и репликацию (5,6).Присутствуют только белки E6 и E7 штаммов ВПЧ высокого риска. трансформирующие свойства путем взаимодействия с опухолевым супрессором гены p53 и белки pRb семейства ретинобластомы, участвует в контроле пролиферации клеток (7,8). В вирусные белки также могут способствовать потенциально большему количеству аномалии генетического материала клетки (9).

В последние годы ВПЧ ассоциировали с доброкачественными и злокачественные поражения не только аногенитальной области, но и кожи, ротоглотки, дыхательных путей и глазной поверхности с изменение тропизма разных генотипов в различных анатомических сайты (10-12).Эпителий глазной поверхности подвергается воздействию окружающей среды и поэтому подвержен инфекции, особенно в случаях, когда защитные барьеры муцин, слезы и поверхностный клеточный слой нарушены. ВПЧ в основном показано, что участвует в патогенезе глазных поверхностные заболевания, такие как папилломы конъюнктивы, папилломы и карциномы слезного мешка, внутриэпителиальные конъюнктивы неоплазия (CIN), плоскоклеточная неоплазия глазной поверхности (OSSN) и конъюнктивальный птеригиум и даже плоскоклеточный рак конъюнктива (SCCC) (12-14).

Для этой обзорной статьи проведен тщательный поиск по MEDLINE (через PubMed), EMBASE (через OVID) и SCOPUS были выполнялись с момента создания до февраля 2019 года с целью выявления исследования, посвященные связи между инфекцией ВПЧ и заболевание глазной поверхности.

Птеригии конъюнктивы — фиброваскулярные поражения бульбарная конъюнктива, которая может проявлять агрессивную клиническую поведение и, иногда, угрожают зрению. Они представляют собой пролиферативное заболевание конъюнктивы, характеризующееся разрастание измененных лимбальных клеток центростремительно по направлению к роговице в форме крыла.На продвинутых стадиях они представляют растворение слоя, эпителиальный и мезенхимальный переход и воспаление стромы, неоваскуляризация и ремоделирование матрикса под действием цитокинов, матрицы факторов роста металлопротеиназы и факторы роста эндотелия сосудов. Они имеют предрасположенность к носовым лимбам, и их рост может скрывать визуальной оси и может вызвать нерегулярный астигматизм и хронический воспаление (15). Его патогенез считается многофакторным процессом, при котором ультрафиолетовое (УФ) излучение (16) и другие факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность и онкогенные вирусы могут играть определенную роль (17).Повышенный окислительный эффект, связанный с УФ-излучением. сообщалось о стрессе в птеригиуме по сравнению с нормальным конъюнктива, что приводит к индукции белков, таких как сурвивин (18). Последний был связано с окислением ДНК и подавлением р53 (18). Деторакис и др. (19) ранее идентифицированные потенциальное сопутствующее вирусное заболевание при развитии птеригиума и предлагаемые теория «двух ударов» для его создания. Первый удар — это повреждающая реакция, опосредованная воздействием УФ-излучения, которая приводит к генетические изменения или мутации, и второй удар — это онкогенное событие, опосредованное вирусной инфекцией в скомпрометированном глазные барьеры.

HPV был тщательно изучен как возможный патогенетический кофактор; однако разногласия существуют между различные исследования (Таблица I). В в своих исследованиях, McDonnell et al (20), Dushku et al (22), Chen et al (26), Schellini et al (28), Kuo et al (29), Otlu et al (32), Guthoff et al (34) ) и Хамед-Аззам и др. (38) не обнаружили ВПЧ в птеригией, тогда как Sjo et al (13), Takamura et al (30) и Hsaio et al (36) отметили очень низкую распространенность вирус колеблется от 3-4,8%.

Напротив, ряд ранее опубликованных исследования успешно выявили ВПЧ (21,23-25,27,31,33,35,37,39) Было установлено, что средняя распространенность ВПЧ в птеригиуме человека составляет 18.6% (диапазон 0-100%) (40). Отсутствие консенсус между исследованиями может отражать различия в методологии и отбор проб. Пирас и др. (25) предположили, что географические различия распространенностью вируса в разных странах может объяснить эти данные подтверждают его многофакторный патогенез.

Диагноз вирусной инфекции ставится на основании обнаружение ДНК ВПЧ. Применение различного обнаружения методы с различной чувствительностью и специфичностью могут существенно ухудшают результаты (41).ДНК ВПЧ можно выделить напрямую из биоптата с гибридизацией in situ (ISH), Саузерн-блоттинг и дот-блот-гибридизация. Эти техники однако они трудоемки и малочувствительны. Напротив, полимеразная цепная реакция (ПЦР) тесно связана с ложноположительные результаты из-за высокой чувствительности (42). ПЦР в реальном времени позволяет быстро обнаружение и количественная оценка вирусной нагрузки (42). Обратная транскриптаза-ПЦР — это качественный анализ, позволяющий идентифицировать вирусный ген экспрессия с использованием обратной транскриптазы (42).Комбинация предыдущего методы могут быть применены для получения качественных и качественная информация об экспрессии вирусных генов.

Лечение птеригиума основано на хирургическом удалении и местное применение антиметаболитов, таких как митомицин C (MMC) или 5-фторурацил. Было описано несколько хирургических техник, такие как закрытие голой склеры и скользящие конъюнктивальные лоскуты (43). Дополнительное использование конъюнктивальные аутотрансплантаты или трансплантаты амниотической мембраны, имеет значительно снизила потребность в повторных операциях, хотя рецидивы все еще могут возникать (44).

Папилломы конъюнктивы — одни из самых распространенные доброкачественные опухоли плоского эпителия конъюнктивы. Они могут проявлять дисплазию, но редко становятся злокачественными. преобразование (45). Несмотря их склонность к рецидиву после хирургического иссечения, спонтанная возможен регресс. Согласно их модели роста, папилломы конъюнктивы могут проявляться как экзофитные, смешанные или более редко переворачивается. Экзофитный рост может быть сидячим или сидячим. на ножке (12). Хотя они могут появиться как у детей, так и у взрослых (46), чаще всего встречаются у взрослых в возрасте 20-39 лет, что также соответствует пиковому возрасту половых органов. Инфекция ВПЧ у сексуально активных взрослых.Папилломы кажутся с преобладанием мужчин, и их заболеваемость снижается с возрастной возраст. Обычно они выявляются медиально и снизу. на конъюнктиве (45).

Их патогенетическая роль не полностью изучена. уточнил. Инфекция ВПЧ путем автоинокуляции из зараженных пальцы были тесно связаны с их развитием. Плода прохождение через родовые пути, инфицированные ВПЧ, может объяснить наличие папилломы конъюнктивы у детей. Несколько исследований исследовали роль ВПЧ в патогенезе папиллома конъюнктивы (табл. II).В большинстве этих случаев ВПЧ 6 типа низкого риска и 11, обычно встречающиеся в кондиломах Accuminata, являются преобладающими среди ВПЧ-инфицированных папиллом конъюнктивы с заболеваемостью варьируется от 50 до 100%. Эгберт и Керстен (61) также ссылаются на обнаружение ВПЧ 6 и 11 в папилломе конъюнктивы младенца, мать которого пострадала от инфекции ВПЧ вульвы во время беременности, что указывает на возможное вертикальная передача при доставке. Обнаружение низкого риска Типы ВПЧ в папилломах конъюнктивы могут объяснить доброкачественный характер этих поражений.Кроме того, была обнаружена инфекция ВПЧ. при эпителиальных папилломах и карциномах слезного мешка. Слезный поток на конъюнктиве, инфицированной ВПЧ, может нести ответственность за развитие таких высыпаний.

Варианты лечения папиллом конъюнктивы включают: в основном хирургическое иссечение, криотерапия и углекислый лазер (62). Дополнительно устный циметидин, местный MMC и местный интерферон-α были участвует в лечении этих доброкачественных образований (63). Однако, несмотря на различные терапии, частота рецидивов папилломы конъюнктивы остается высокий (6-27%).

ОССН охватывает широкий спектр конъюнктивальных поражения, которые гистологически варьируются от дисплазии и карциномы in situ, обычно называемый CIN, инвазивным SCCC и является считается наиболее частым злокачественным новообразованием глазной поверхности (64). Это чаще всего связано с межпальпебральная область, отходящая от лимба и может доходить до вовлекают роговицу (65). В заболеваемость OSSN широко варьирует с увеличением заболеваемости в страны, в которых ВИЧ-инфекция носит эпидемический характер (66). Фактически, иммуносупрессия из-за ВИЧ-инфекция была прочно связана с OSSN, поскольку различные исследования показали 10-кратное увеличение OSSN в этих пациенты.Другие факторы риска, связанные с OSSN, являются расширенными возраст, мужской пол, УФ-облучение, иммуносупрессия, атопическая экзема и пигментная ксеродермия (66,67). SCC конъюнктивы представляет собой наиболее тяжелую форму OSSN, которая, если оставленный без лечения, может привести к летальному исходу (68). Метастазы в лимфатические узлы — обычное явление; таким образом, агрессивное лечение с энуклеацией или экзентерацией должно считается (69).

Был проведен ряд исследований с целью определить наличие ВПЧ в OSSN (Таблица III).Однако в сообщении присутствие вируса широко варьирует в диапазоне от 0 до 100%. Из исследования, представленные на сегодняшний день в Таблице III, средний уровень распространенности 33,8% (диапазон 0–100%). Также следует отметить что в большинстве этих исследований ВИЧ-статус пациентов не разглашается, оставляя роль ВИЧ как усилитель или фактор, влияющий на канцерогенность ВПЧ, в OSSN неясно. В количество исследований, слизистые оболочки, в основном типы высокого риска 16 и 18 был обнаружен. Скотт и др. (75) выделили HPV16 и соответствующую мРНК. в область E6 в образцах CIN.Примечательно, что Ateenyi-Agaba et al. al (14) обнаружил кожный Типы ВПЧ почти в половине случаев OSSN у ВИЧ-инфицированных, но редко у ВИЧ-отрицательных пациентов, поэтому ассоциации не было обнаружены с типами слизистой оболочки в обеих группах. Чаухан и др. (84) также сообщили об улучшенном безрецидивная выживаемость пациентов с ВПЧ-инфицированными OSSN. На с другой стороны, Де Конинг и др. (81) отметили низкую распространенность кожных Случаи ВПЧ и отсутствие доказательств связи типов ВПЧ слизистых оболочек с ОССН. Tornesello и др. (79) также отметили отсутствие случаев высокого риска. типы и низкое обнаружение типов, связанных с электромобилем, в их исследовании, и тем не менее, другое исследование (74) не отметило значимая корреляция между аномальным продуктом гена p53 экспрессия при инфекции OSSN и HPV.Эти расхождения между различные исследования делают неясной роль ВПЧ в OSSN.

Иссечение без полей остается методом выбора для ОССН. Дополнительное применение местного митомицина, 5-фторурацила, интерферон и криотерапия и лучевая терапия могут использоваться для уменьшения риск рецидива и метастазирования (87).

ВПЧ — известная причина интраэпителиального повреждения, которое приводит к плоскоклеточным новообразованиям на слизистых оболочках (88). Многие виды рака шейки матки и предраковые поражения связывают с инфекцией ВПЧ.В кроме того, ВПЧ был связан с диспластическими и злокачественными плоскоклеточные поражения ротоглотки (89). Связь между ВПЧ и плоскоклеточные новообразования глазной поверхности и конъюнктивы нет полностью понял. Похоже, что генотип ВПЧ, а также наличие сопутствующих факторов риска играет значительную роль в патогенез поражения (13,45).

Койлоцитоз — гистологический признак ВПЧ инфекция (90). Койлоцит — это поверхностная или промежуточная зрелая плоскоклеточная клетка, характеризующаяся перинуклеарная вакуолизация, густо окрашивающая периферическую цитоплазму и ядро с волнообразной ядерной мембраной и веревкообразной паттерн хроматина (91).Популярный антиген был продемонстрирован в ядрах койлоцитов с использованием широкого спектра антител к вирусу папилломы (47).

HPV был идентифицирован в нескольких поражениях глазная поверхность. Сильная связь между типами ВПЧ 6 и 11 и установлена ​​папиллома конъюнктивы (49,52,57,59,60). Различный процент папиллом, связанных с наличием ВПЧ может быть связано с различиями в генетической предрасположенности, образ жизни и воздействие окружающей среды (73). В случае птеригиума связь между присутствием вируса не ясна.На основе по текущим данным, ВПЧ, по-видимому, функционирует как патогенетический сопутствующий фактор. в дополнение к генетическим факторам, таким как мутация гена p53 (92), а также факторам окружающей среды, такие как УФ-излучение и коинфекция ВИЧ (18) и химическое воздействие (73). Несмотря на разногласия в литературы, инфекции ВПЧ, по-видимому, являются решающим сопутствующим заболеванием в восприимчивые хозяева (33). Частый рецидивы птеригиума после иссечения могут быть связаны с наличием ВПЧ (24). Предполагаемый патогенез включает инактивацию р53 (33).

Хотя существует сильная связь между ВИЧ и риск ОССН (66), роль ВПЧ менее убедительны. Предыдущие исследования показали, что коррелирует только кожный подтип ВПЧ, а не слизистая оболочка с наличием ОССН (14,81). Более того, люди старшего возраста, по-видимому, более склонны к развитие описанных поражений (40).

Расхождения в сообщенных результатах могут быть объясняется систематической ошибкой отбора в разных регионах (25) и разными методами лечения ВПЧ. изоляция.Хотя золотого стандарта для измерения ВПЧ не существует, ПЦР обычно считается наиболее чувствительным методом (76). Также следует отметить, что новые подтипы ВПЧ непрерывно секвенируются; таким образом, диапазон возможная идентификация генотипа неполная. Некоторые неизвестные типы ВПЧ могут быть вовлечены в патогенез птеригиума (93). Chalkia и др. (39) описали эксфолиативный цитология как ценный метод обнаружения ВПЧ в офтальмологических pterygium, в то время как другие использовали эксфолиативную цитологию для OSSN и папиллома конъюнктивы (94).В использование простого в применении, надежного и экономичного метода может предлагают более подробное исследование роли ВПЧ в окулярной поверхность, что может позволить использовать местное противовирусное лечение в Заболевания глазной поверхности, связанные с ВПЧ. Фактически, два недавних исследования (95,96) ссылаются на эффективное местное использование Цидофовир в ОССН. Цидофовир — аналог нуклеозидов с активностью против широкого спектра ДНК-вирусов. Это было использовано эффективно при плоских папилломах ротоглотки, кондиломах acuminata, контагиозный моллюск и саркома Капоши (97,98).Наконец, было бы интересно оценить потенциальный эффект вакцинации против ВПЧ на распространенность этих заболеваний в будущее.

В заключение, инфекция ВПЧ, кажется, играет играет важную роль в нескольких аспектах заболевания глазной поверхности. Требуются дальнейшие исследования для выяснения конкретных патогенетических механизмы ВПЧ при различных заболеваниях глазной поверхности и результаты могут быть клинически важными с учетом потенциальных разработка целевых методов лечения или профилактических мер, таких как Вакцины против ВПЧ.

Финансирование получено не было.

Не применимо.

AKC участвовал в разработке исследования, а в сбор данных, составление и написание рукописи. ГБ принимал участие в сборе и анализе данных из исследования, которые будут включены в этот обзор, а также в составление и написание рукописи. ETD и DAS были вовлечены в концепция исследования и редакция рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию.

Не применимо.

Не применимо.

DAS является главным редактором журнала, но имел никакого личного участия в процессе проверки или какого-либо влияния с точки зрения вынесения окончательного решения по этой статье. Остальные авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересы.

Не применимо.

1

Ботталико Д., Чен З., Данне А., Остолоза Дж., Маккинни С., Сан С., Шлехт Н. Ф., Фатахзаде М., Эрреро Р., Шиффман М. и др.: В ротовой полости содержится множество известных и новых человеческих вирусы папилломы от Betapapillomavirus и Роды гаммапапилломавирусов.J Infect Dis. 204: 787–792. 2011 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

2

Келер А., Готчлинг М., Мэннинг К., Lehmann MD, Schulz E, Krüger-Corcoran D, Stockfleth E и Nindl I: Геномная характеристика десяти новых кожных покровов человека папилломавирусы от кератотических поражений иммуносупрессивных пациенты. J Gen Virol. 92: 1585–1594. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

3

Duensing S и Münger K: механизмы геномная нестабильность при раке человека: выводы исследований с онкобелки вируса папилломы человека.Int J Cancer. 109: 157–162. 2004 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

4

Cubie HA: Заболевания, связанные с человеческими папилломавирусная инфекция. Вирусология. 445: 21–34. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

5

Mistry N, Wibom C и Evander M: Кожный и вирусы папилломы человека слизистой оболочки различаются по чистому поверхностному заряду, потенциальное влияние на тропизм.Virol J. 5: 1182008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

6

Грэм С.В.: Вирус папилломы человека: ген экспрессия, регуляция и перспективы новых диагностических методов и противовирусная терапия. Future Microbiol. 5: 1493–1506. 2010 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

7

Чжэн З.М. и Бейкер CC: Папилломавирус структура генома, экспрессия и посттранскрипционная регуляция.Передние биоски. 11: 2286–2302. 2006. Просмотр Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

8

Мюнгер К., Болдуин А., Эдвардс К.М., Хаякава H, Nguyen CL, Owens M, Grace M и Huh K: Механизмы человеческого онкогенез, вызванный вирусом папилломы. J Virol. 78: 11451–11460. 2004 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

9

Наир С. и Пиллай МР: Вирус папилломы человека и механизмы заболевания: актуальность для рака полости рта и шейки матки.Oral Dis. 11: 350–359. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

10

Любоевич С. и Скерлев М.: Связанные с ВПЧ болезни. Clin Dermatol. 32: 227–234. 2014. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

11

Gélinas JF, Manoukian J и Côté A: Lung вовлечение в рецидивирующий респираторный папилломатоз с юношеским началом: Систематический обзор литературы.Int J Pediatr Оториноларингол. 72: 433–452. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

12

Верма В., Шен Д., Sieving PC и Chan CC: Роль инфекционных агентов в этиологии придатков глаза новообразования. Surv Ophthalmol. 53: 312–331. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

13

Sjö NC, von Buchwald C, Prause JU, Norrild B, Виндинг T и Heegaard S: Вирус папилломы человека и птеригиум.Является вирус фактор риска? Br J Ophthalmol. 91: 1016–1018. 2007 г. Просмотр статьи: Google Scholar

14

Ateenyi-Agaba C, Franceschi S, Wabwire-Mangen F, Arslan A, Othieno E, Binta-Kahwa J, van Doorn LJ, Kleter B, Quint W и Weiderpass E: инфекция, вызванная вирусом папилломы человека и плоскоклеточный рак конъюнктивы. Br J Рак. 102: 262–267. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar:

15

Hilgers JH: Птеригиум: заболеваемость, наследственность и этиология.Am J Ophthalmol. 50: 635–644. 1960 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

16

Чжоу В.П., Чжу Ю.Ф., Чжан Б., Цю В.Й. и Яо YF: Роль ультрафиолетового излучения в патогенезе птеригия (обзор). Мол Мед Реп. 14: 3–15. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

17

Карденас-Канту Е., Завала Дж., Валенсуэла Дж. и Вальдес-Гарсия JE: Молекулярные основы развития птеригиума.Семин офтальмол. 31: 567–583. 2016.

18

Maxia C, Perra MT, Demurtas P, Minerba L, Муртас Д., Пирас Ф., Корбу А., Готуццо Д.К., Кабрера Р.Г., Рибатти Д. и др. al: Экспрессия белка сурвивина в птеригиуме и взаимосвязи с окислительным повреждением ДНК. J Cell Mol Med. 12: 2372–2380. 2008 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

19

Деторакис ЭТ, Драконаки Э. и Спандидос DA: молекулярно-генетические изменения и присутствие вирусов в офтальмологии. птеригиум.Int J Mol Med. 6: 35–41. 2000 г., PubMed / NCBI

20

Макдоннелл Дж. М., Макдоннелл П. Джей и Сан YY: ДНК вируса папилломы человека в тканях и мазках с поверхности глаза пациенты с неоплазией эпителия конъюнктивы. Инвестировать офтальмол Vis Sci. 33: 184–189. 1992 г., PubMed / NCBI

21

Варинли С., Варинли И., Коксал Эркиси М. и Доран Ф .: Вирус папилломы человека в птеригиуме. Cent Afr J Med.40: 24–26. 1994 г., PubMed / NCBI

22

Душку Н., Хэтчер С.Л., Альберт Д.М. и Рид TW: экспрессия p53 и связь с инфекцией вируса папилломы человека при пингвекулах, птеригиях и опухолях лимба. Arch Ophthalmol. 117: 1593–1599. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

23

Деторакис Э.Т., Сурвинос Дж. И Спандидос DA: Обнаружение вируса простого герпеса и вируса папилломы человека в офтальмологический птеригиум.Роговица. 20: 164–167. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

24

Галлахер MJ, Giannoudis A, Herrington CS и Hiscott P: Вирус папилломы человека в птеригиуме. Br J Ophthalmol. 85: 782–784. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

25

Пирас Ф., Мур П.С., Угальде Дж., Перра М.Т., Scarpa A и Sirigu P: обнаружение ДНК вируса папилломы человека в птеригии из разных географических регионов.Br J Ophthalmol. 87: 864–866. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

26

Chen KH, Hsu WM, Cheng CC и Li YS: Отсутствие вируса папилломы человека в птеригиуме китайских пациентов из Тайвань. Br J Ophthalmol. 87: 1046–1048. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

27

Ateenyi-Agaba C, Weiderpass E, Smet A, Dong W, Dai M, Kahwa B, Wabinga H, Katongole-Mbidde E, Franceschi S и Томмазино М.: Бородавчатая эпидермодисплазия человека. типы вируса папилломы и рак конъюнктивы: пилот учиться.Br J Рак. 90: 1777–1779. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

28

Schellini SA, Hoyama E, Shiratori CA, Сакамото Р.Х. и Кандейас Дж. М.: Отсутствие вируса папилломы (ВПЧ) в птеригии бразильского образца. Arq Bras Oftalmol. 69: 519–521. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

29

Kuo KT, Chang HC, Hsiao CH и Lin MC: Повышенный индекс пролиферации Ki-67 и отсутствие P16INK4 в Патогенные пути, связанные с ЦИН-ВПЧ, отличаются от шейных плоскоклеточное интраэпителиальное поражение.Br J Ophthalmol. 90: 894–899. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

30

Такамура Y, Кубо Э, Цузуки С. и Акаги Y: Обнаружение вируса папилломы человека в птеригиуме и конъюнктиве папилломы с помощью гибридного захвата II и ПЦР. Глаз (Лонд). 22: 1442–1445. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar

31

Родригес Ф.В., Арруда Дж. Т., Сильва Р. Э. и Moura KK: экспрессия гена TP53, полиморфизм кодона 72 и человеческий ДНК вируса папилломы, ассоциированная с птеригием.Genet Mol Res. 7: 1251–1258. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

32

Отлу Б., Эмре С., Туркуоглу П., Доганай С. и Дурмаз Р.: Исследование вируса папилломы человека и ДНК вируса Эпштейна-Барра в ткани птеригиума. Eur J Ophthalmol. 19: 175–179. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

33

Цай Й.Ю., Чанг СС, Чан СС, Йе К.Т., Чен PL, Chang CH, Chou MC, Lee H и Cheng YW: инфекция HPV и p53 инактивация в птеригиуме.Mol Vis. 15: 1092–1097. 2009 г., PubMed / NCBI

34

Гутхофф Р., Маркс А. и Штробель П.: Нет доказательства патогенной роли инфекции вируса папилломы человека в плоскоклеточная неоплазия глазной поверхности в Германии. Curr Eye Res. 34: 666–671. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

35

Piecyk-Sidor M, Polz-Dacewicz M, Zagórski Z и Zarnowski T: Возникновение вируса папилломы человека в птеригиях.Acta Ophthalmol. 87: 890–895. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

36

Сяо СН, Ли БХ, Нган К.В., Чуанг Вайоминг, Йунг Л., Йе Л.К., Тан Х.Й., Хуэй-Кан Д. и Линь К.К.: присутствие человека. папилломавирус в птеригиуме на Тайване. Роговица. 29: 123–127. 2010 г. Просмотр статьи: Google Scholar

37

Чонг П.П., Тунг С.Х., Рахман Н.А., Ядзима М., Чин FW, Йенг CL, Go ES, Chan CM, Yawata N и Yamamoto N: Распространенность и вирусная нагрузка онкогенного вируса папилломы человека (ВПЧ) при птеригиях у многоэтнических пациентов на Малайском полуострове.Acta Офтальмол. 92: e569 – e579. 2014. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

38

Хамед-Аззам С., Эдисон Н., Бриско Д., Мукари A и Elmalah I: Идентификация вируса папилломы человека в птеригиум. Acta Ophthalmol. 94: e195 – e197. 2016. Просмотр статьи: Google Scholar

39

Халкия А. К., Дердас С., Бонцос Г., Сурвинос G и Detorakis ET: неинвазивное обнаружение ДНК ВПЧ в эксфолиативные образцы из офтальмологического птеригиума: технико-экономическое обоснование.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 256: 193–198. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar

40

Ди Джироламо Н: Ассоциация людей вирус папилломы с птеригией и плоскоклеточным поражением поверхности глаза новообразования. Глаз (Лонд). 26: 202–211. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar

41

Абреу А.Л., Соуза Р.П., Гименес Ф. и Consolaro ME: обзор методов обнаружения вируса папилломы человека инфекционное заболевание.Virol J. 9: 2622012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

42

Маккей И.М.: ПЦР в реальном времени в лаборатория микробиологии. Clin Microbiol Infect. 10: 190–212. 2004 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

43

Херст Л.В.: Лечение птеригиума. Surv Офтальмол. 48: 145–180. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

44

Todani A и Melki SA: Pterygium: Current концепции в патогенезе и лечении.Int Ophthalmol Clin. 49: 21–30. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

45

Sjö N, Heegaard S и Prause JU: Папиллома конъюнктивы. Гистопатологически обоснованная ретроспектива учиться. Acta Ophthalmol Scand. 78: 663–666. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar

46

Elsas FJ и Green WR: Эпибульбарные опухоли в детство. Am J Ophthalmol. 79: 1001–1007. 1975 г.Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

47

Ласс Дж. Х., Дженсон А. Б., Папале Дж. Дж. И Альберт DM: Папилломавирус папиллом конъюнктивы человека. Am J Офтальмол. 95: 364–368. 1983. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

48

Нагашфар З., Макдоннелл П.Дж., Макдоннелл Дж. М., Green WR и Shah KV: Вирус папилломы половых путей 6 типа в рецидивирующая папиллома конъюнктивы.Arch Ophthalmol. 104: 1814–1815. 1986. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

49

Макдоннелл П.Дж., Макдоннелл Дж. М., Кессис Т., Грин WR и Shah KV: Выявление вируса папилломы человека типа 6/11 ДНК в папилломах конъюнктивы путем гибридизации in situ с радиоактивные зонды. Hum Pathol. 18: 1115–1119. 1987. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

50

Мянтъярви М., Сюрйянен С., Кайпиайнен С., Мянтьярви Р., Кахлос Т. и Сюрьянен К.: Обнаружение человека ДНК папилломавируса типа 11 в плоской клетке конъюнктивы папилломы путем гибридизации in situ с биотинилированными зондами.Acta Офтальмол (Копен). 67: 425–429. 1989. Просмотр статьи: Google Scholar

51

Фирлбек Дж., Расснер Дж., Тиль Х. Дж. И Пфистер H: папиллома конъюнктивы, вызванная вирусом. Обнаружение ДНК ВПЧ 6а. Z Hautkr. 65: 497–499. 1990. На немецком языке. PubMed / NCBI

52

Минчоне ГП, Таддей ГЛ, Воловский М., Кальцолари А и Минчоне F: обнаружение вируса папилломы человека (ВПЧ) ДНК типа 6/11 в папилломе конъюнктивы путем гибридизации in situ с биотинилированными зондами.Patologica. 84: 483–488. 1992 г., PubMed / NCBI

53

Саегуса М., Такано И., Хашимура М., Окаясу I и Shiga J: ВПЧ 16 типа в конъюнктивальной и соединительной областях папиллома, дисплазия и плоскоклеточный рак. J Clin Pathol. 48: 1106–1110. 1995. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

54

Мишель Ж.Л., Гигуэн И., Леже Ф., Усиление P, Valanconny C и Cambazard F: Вирус папилломы человека 6/11 в папиллома конъюнктивы.Ann Dermatol Venereol. 123: 90–92. 1996 г. Французкий язык.

55

Накамура Ю., Машима Ю., Камеяма К., Мукаи М. и Oguchi Y: Выявление инфекции вируса папилломы человека в плоскоклеточные опухоли конъюнктивы и слезного мешка по иммуногистохимия, гибридизация in situ и полимеразная цепь реакция. Br J Ophthalmol. 81: 308–313. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

56

Ассадуллина А, Бялашевич А.А., де Вильерс Э.М. и Ричард Г. Обнаружение ВПЧ-20, ВПЧ-23 и HPV-DL332 при сирингоме единственного века.Am J Ophthalmol. 129: 99–101. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

57

Sjö NC, Heegaard S, Prause JU, von Buchwald C и Lindeberg H: вирус папилломы человека в конъюнктиве папиллома. Br J Ophthalmol. 85: 785–787. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

58

Минчиотти С, Масуччи Л, Серапиао Дос Santos M, Perrella E, Graffeo R, Lambiase A и Bonini S: Папиллома конъюнктивы и вирус папилломы человека: идентификация Типы ВПЧ методом ПЦР.Eur J Ophthalmol. 16: 473–477. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

59

Sjö NC, von Buchwald C, Cassonnet P, Норрильд Би, Прауз Ю, Виндинг Т и Хегаард С: Человек папилломавирус в нормальной ткани конъюнктивы и в конъюнктиве папилломы: виды и частоты в большом ряду. Br J Офтальмол. 91: 1014–1015. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar

60

Аннаданам А., Визкаино М.А., Эберхарт К.Г., Хуршид Г.С. и Гупта П.: давно существующая экзофитная конъюнктиваль. папиллома, инфицированная вирусом папилломы человека.J Eye Ophthalmol. 4: 12017. Просмотр статьи: Google Scholar

61

Эгберт Дж. Э. и Керстен Р. К.: Женские гениталии. вирус папилломы тракта при папилломах конъюнктивы младенческого возраста. Am J Офтальмол. 123: 551–552. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

62

Калогеропулос К., Кумпулис I, Пападиотис E, Zioga A, Gkrepi K, Pappa C, Paschides C, Malamou-Mitsi V и Aspiotis M: Плоскоклеточная папиллома конъюнктивы, вызванная человеком. папилломавирус (ВПЧ): презентация двух случаев и обзор литература.Clin Ophthalmol. 6: 1553–1561. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

63

Shields CL и Shields JA: Опухоли конъюнктива и роговица. Surv Ophthalmol. 49: 3–24. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

64

Ли Г.А. и Херст Л.В.: Поверхность глаза плоскоклеточная неоплазия. Surv Ophthalmol. 39: 429–450. 1995. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

65

Ли Г.А. и Херст Л.В.: ретроспективное исследование. плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности.Aust N Z J Ophthalmol. 25: 269–276. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

66

Gichuhi S, Sagoo MS, Weiss HA и Burton MJ: Эпидемиология плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности в Африке. Trop Med Int Health. 18: 1424–1443. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

67

Ахмед Х., Хассан Р.Й. и Пиндига У. Пигментная ксеродермия у трех последовательных братьев и сестер нигерийца семья: Наблюдения за кожно-кожными проявлениями в черном цвете Африканские дети.Br J Ophthalmol. 85: 110–111. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

68

Огун ГО, Огун О.А., Бекибеле КО и Аканг EE: интраэпителиальные и инвазивные плоскоклеточные новообразования конъюнктива в Ибадане, Нигерия: клинико-патологическое исследование 46 человек. случаи. Int Ophthalmol. 29: 401–409. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar

69

Маккелви PA, Дэниэл М., Макнаб А., Локнан M и Сантамария JD: Плоскоклеточный рак конъюнктивы: A серия из 26 корпусов.Br J Ophthalmol. 86: 168–173. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

70

Лауэр С.А., Мальтер Дж. С. и Мейер Дж. Р.: Человек папилломавирус 18 типа при интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы. Am J Ophthalmol. 110: 23–27. 1990. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

71

Туппурайнен К., Ранинен А., Косунен О., Kankkunen JP, Kellokoski J, Syrjänen S, Mäntyjärvi M и Syrjänen K: Плоскоклеточный рак конъюнктивы.Неспособность продемонстрировать ДНК ВПЧ путем гибридизации in situ и полимеразной цепи реакция. Acta Ophthalmol (Копен). 70: 248–254. 1992. Просмотр статьи: Google Scholar

72

Тебризи С.Н., МакКеррач ИП, Дреу Р.Х., Борг AJ, Гарланд С.М. и Тейлор HR: Вирус папилломы человека в роговице и рак конъюнктивы. Aust N Z J Ophthalmol. 25: 211–215. 1997 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

73

Карчиоглу З.А. и Исса TM: Папиллома человека вирус при неопластических и неопухолевых состояниях наружного глаз.Br J Ophthalmol. 81: 595–598. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

74

Тот Дж., Карчиоглу З.А., Мошфеги А.А., Исса Т.М., Аль-Маани-младший и Патель К.В.: Отношения между людьми папилломавирус и ген p53 в плоской клетке конъюнктивы карцинома. Роговица. 19: 159–162. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

75

Скотт АйЮ, Карп К.Л. и Нуово Г.Дж.: Человек экспрессия вируса папилломы 16 и 18 в интраэпителиальном конъюнктиве новообразования.Офтальмология. 109: 542–547. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

76

Eng HL, Lin TM, Chen SY, Wu SM и Chen WJ: Неспособность обнаружить ДНК вируса папилломы человека при злокачественных новообразованиях. эпителиальные новообразования конъюнктивы методом полимеразной цепной реакции. Am J Clin Pathol. 117: 429–436. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

77

Тулватана В, Бхаттаракосол П, Сансофа Л, Сипиярак В., Ковитдамронг Э., Пайсунторнсуг Т. и Карнсавай С.: Риск факторы плоскоклеточной неоплазии конъюнктивы: A соответствует исследование случай-контроль.Br J Ophthalmol. 87: 396–398. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

78

Moubayed P, Mwakyoma H и Schneider DT: Высокая частота инфицирования вирусом папилломы человека 6/11, 16 и 18 при предраковых поражениях и плоскоклеточном раке конъюнктива в субтропической Танзании. Am J Clin Pathol. 122: 938–943. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

79

Tornesello ML, Duraturo ML, Waddell KM, Биряхвахо Б., Даунинг Р., Балинанди С., Лукас С.Б., Буонагуро Л. и Буонагуро FM: Оценка роли вирусов папилломы человека в неоплазия конъюнктивы.Br J Рак. 94: 446–449. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

80

Сен С, Шарма А и Панда А: Иммуногистохимическая локализация вируса папилломы человека в новообразования конъюнктивы: ретроспективное исследование. Индийский J Офтальмол. 55: 361–363. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

81

де Конинг М.Н., Уоддел К., Магези Дж., Пурди К., Проби С., Харвуд К., Лукас С., Даунинг Р., Квинт В. Г. и Ньютон Р.: Связь типов генитального и кожного папилломавируса человека (ВПЧ) плоскоклеточной неоплазии конъюнктивы: исследование случай-контроль в Уганда.Заражение агентурным раком. 3: 122008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

82

Manderwad GP, Kannabiran C, Honavar SG и Вемуганти Г.К.: Отсутствие ассоциации с вирусом папилломы человека высокого риска при плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности в Индии. Arch Pathol Lab Med. 133: 1246–1250. 2009 г., PubMed / NCBI

83

Асади-Амоли Ф, Хейдари А.Б., Джаханзад I и Джаббарванд М: Обнаружение вируса папилломы человека в сквамозных клетках карцинома конъюнктивы с помощью вложенной ПЦР: исследование случай-контроль в Иран.Acta Med Iran. 49: 707–714. 2011.PubMed / NCBI

84

Чаухан С., Сен С., Шарма А., Дар Л., Кашьяп S, Kumar P, Bajaj MS и Tandon R: Вирус папилломы человека: A прогностический фактор лучшей выживаемости при плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза пациенты. Br J Ophthalmol. 96: 1517–1521. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

85

Вудс М., Чоу С., Хенг Б., Гленн В., Уитакер Н., Варинг Д., Ивасенко Дж., Роулинсон В., Коронео М.Т., Уэйкфилд Д. и др. al: Выявление вируса папилломы человека при заболеваниях глазной поверхности.Инвестируйте Ophthalmol Vis Sci. 54: 8069–8078. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

86

Афрохех А.Х., Якобец Ф.А., Хаммон Р., Гроссниклаус Х.Э., Рокко Дж., Линдеман Н.И., Садоу П.М. и Факен В.Ч .: Оценка ВПЧ высокого риска при плоскоклеточном раке и предшествующие поражения, возникающие в конъюнктиве и слезном мешке. Am J Surg Pathol. 40: 519–528. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

87

Инь В.Т., Мерритт Х.А., Сниговски М. и Эсмаэли Б: Карцинома век и поверхности глаза: Диагностика и управление.Clin Dermatol. 33: 159–169. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

88

Hoffmann M, Ihloff AS, Görögh T, Weise JB, Фазель А., Крамс М., Риттген В., Шварц Э. и Кан Т: стр. 16 (INK4a) сверхэкспрессия предсказывает трансляционно-активный вирус папилломы человека инфекция при раке миндалин. Int J Cancer. 127: 1595–1602. 2010 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

89

Quiroga-Garza G, Zhou H, Mody DR, Schwartz MR и Ge Y: Неожиданно высокая распространенность инфекции HPV 90 в малообеспеченное население: действительно ли это генотип с низким уровнем риска? Арка Pathol Lab Med.137: 1569–1573. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

90

Косс Л.Г .: Цитологические и гистологические проявления папилломавирусной инфекции матки шейка матки. Обнаружение рака Пред. 14: 461–464. 1990. PubMed / NCBI

91

Розай Дж .: Хирургическая патология Акермана. Розай Дж. Сент-Луис Мосби: стр. 13581996

92

Джоанна Р., Рената З., Витольд П., Малгожата С., Берначик П. и Чичевский Л.: Оценка человеческого папилломавируса и мутации гена p53 в доброкачественных и злокачественных поражения конъюнктивы и век.Folia Histochem Cytobiol. 48: 530–533. 2010.

93

Бернард Х.У.: Клиническая важность номенклатура, эволюция и таксономия вирусов папилломы человека. J Clin Virol. 32 (Дополнение 1): S1 – S6. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

94

Каят К.В., Корреа Дантас ЧП, Фельберг С., Galvão MA и Saieg MA: Эксфолиативная цитология в диагностике плоскоклеточные новообразования на поверхности глаза.Роговица. 36: 127–130. 2017 г. Просмотр статьи: Google Scholar

95

Ip MH и Coroneo MT: лечение плоскоклеточная неоплазия поверхности глаза с ранее рефрактерной актуальный цидофовир. JAMA Ophthalmol. 135: 500–502. 2017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

96

Ip MH, Роберт Джордж CR, Naing Z, Perlman EM, Rawlinson W и Coroneo MT: актуальный цидофовир для плоскоклеточная неоплазия поверхности глаза, рефрактерная к лечению.Офтальмология. 125: 617–619. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar

97

Белямович С., Виллагомес В., Стагер С.В. и Wilson WR: Внутриочаговая терапия цидофовиром при папилломе гортани во взрослой когорте. Ларингоскоп. 112: 696–699. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

98

Литтл РФ, Мерсед-Галиндез Ф, Стаскус К, Уитби Д., Аоки И., Хамфри Р., Плада Дж. М., Маршалл В., Уолтерс М., Уэллс Л. и др.: Пилотное исследование цидофовира у пациентов с капоши. саркома.J Infect Dis. 187: 149–153. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

# СТОКГОЛЬМ 1.0 # = GF ID zf-CHCC # = GF AC PF10276.11 # = GF DE Домен с цинковыми пальцами # = GF AU Coggill P; 0000-0001-5731-1588 # = GF GA 21.2 21.2 # = GF NC 21.1 21.1 # = GF TC 21.2 21.2 # = GF SE KOGs (KOG3456) # = GF BM hmmbuild HMM.ann SEED.ann # = GF SM hmmsearch -Z 57096847 -E 1000 —cpu 4 HMM pfamseq # = Домен GF TP # = GF WK NADH_дегидрогеназа_ (убихинон) # = GF CL CL0045 # = GF DR INTERPRO; IPR019401; # = GF DR SO; 0000417; полипептид_домен; # = GF CC Это короткий домен с цинковыми пальцами, сохраняющийся от грибов до # = GF CC люди.Это Cx8Hx14Cx2C. # = GF SQ 489 K2J382.1 / 18-53 -TRVACDG ………. G …… G.GAL..GHPRVFLNLG ……. AD..GKVDCPYCGRRF A0A1L3ZW47.1 / 13-48 -ARVACDG ………. D …… G.GPL..GHPRVFLQID ……. EK..GFVDCGYCDRRF A0A4E0QW62.1 / 76-111 -HIVSCDG ………. G …… E.SAL..GHPKVYINLD ……. KP..GPHTCGYCGLRY A0A6H5J527.1 / 85-120 -RIVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHSCGYCGLRF A0A507EB87.1 / 136-171 -RRVACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. RN..EPESCGYCGLRF A0A132A839.1 / 115-151 GRKVSCDG………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. EP..GNHTCGYCGLRF A0A6A4W8W9.1 / 83-118 -RVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINLD ……. QP..GNHTCGYCGLRF A0A4S2KZ12.1 / 76-111 -HIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. QP..GSHTCGYCGLRY A0A2M9PGM4.1 / 14-50 -TRVACDG ………. G …… G.GAL..GHPRVWLQID …… pEA..GFVECGYCDRKY A0A423T573.1 / 80-115 -RIVACDG ………. G …… P.GAL..GHPRVYINLD ……. QP..GTHDCIYCGLRY A0A158NUB1.1 / 85-120 -RIVACDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHICGYCGLRF E9GNF2.1 / 86-122 SRIVSCNG ………. G …… G.GPL..GHPQVYINLD ……. KP..GNHTCGYCGLRF A0A3R8S4M5.1 / 14-52 -PRVACDG ………. Sg … diP.AAL..GHPRVWLQID ……. EK..GYVDCGYCDRHF A0A0R3WBF4.1 / 78-113 -SIVACDG ………. G …… H.GAL..GHPRVYINLD ……. KP..GLHTCGYCGLRY L8H842.1 / 92-127 -STAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPRIFINLD ……. KP..GPHDCGYCGLRF A0A2U2BY44.1 / 33-68 -HRVMCDG ………. G …… G.GPL..GHPRVYYEIG ……. DE..GYVECGYCDRRF A0A2A2KAF6.1 / 23-64 QRRVACDGat ….. dipG …… G.AAL..GHPRVFLQID……. EH..GYIDCGYCDRRF A0A168RFU8.1 / 95-131 QRIVSCDG ………. G …… D.AAL..GHPKVYINLD ……. KP..GAHACGYCGIRF A0A2G8KR41.1 / 80-116 GRNVWCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. AS..GPQPCGYCGLRF A0A1S3IE50.1 / 97-132 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. QP..GNHSCNYCGLRF A0A1Y3BP44.1 / 93-129 GRSVACDG ………. G …… G.GPL..GHPKVFINLD ……. QP..GNHTCGYCGLRF A0A0N1C6A2.1 / 13-53 -ARVKCDGat ….. dirG …… G.AAL..GHPRVWLEID ……. ER..GYVECGYCDKRF A7RRE7.1 / 54-89 -RSVNCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINLD ……. PE..GPHTCGYCGLRF A0A401P2V7.1 / 51-87 -RVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KVGTCGYCGLRF A0A5K4F6T6.1 / 72-107 -NITSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. QP..GNHACGYCGLRF M2SA23.1 / 46-81 -TRVACEG ………. E …… G.GAL..GHPRVWLQMG ……. ND..GFVDCGYCDRRF A0A2G5BJ09.1 / 100-135 -RLACCDG ………. G …… G.GAL..GHPRVWINLD ……. DG..KPQDCGYCGLRF A0A507EP68.1 / 70-106 GRKVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYLNLD ……. DG..EAVGCGYCGLRF A0A1G6U3Y9.1 / 14-49 -KKVACDG ………. D …… E.GAL..GHPRVYLTMD ……. DE..GKVECPYCDRLY A0A507FF95.1 / 70-106 GRKVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYLNLD ……. DG..EAVGCGYCGLRF E3K6A9.1 / 102-138 SRVAACDG ………. G …… G.GAL..GHPKIFINLD ……. KP..GPQPCGYCGLRF A0A0C2H774.1 / 16-51 -RVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFINLD ……. KP..GVHACGYCGNRF A0A0D2WNA6.1 / 99-135 SRSVWCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. PP..GPQPCGYCGLRF A0A0V1J8W1.1 / 181-216 -RIVQCDG ………. G …… G.TAL..GHPRVFINLD ……. KP..GNHACGYCGLRF A0A077Z6G2.1 / 94-130 SREATCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINLD ……. KP..GVHACGYCGLRF A0A482WI51.1 / 84-118 -RIVSCDG ………. G ……-. GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHTCGYCGLRF A0A2A2J8X1.1 / 91-126 -RIAVCDG ………. G …… H.PAL..GHPKVYINLD ……. KP..GTHACGYCGTRF A0A0L0F6G0.1 / 20-56 GRIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKIFINLD ……. NP..EPQRCTYCGIRY A0A4R6WJC7.1 / 12-47 -TRVACDG ………. G …… G.GAS..GHPKVYLNLG ……. AE..GHVDCPYCGKRF G4U2V8.1 / 102-137 -RKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIWINLD ……. KP..GPKSCGYCGIRF A0A1T4N0A6.1 / 13-48 -DRVACDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYLNLS ……. KE..GRVECPYCSRVY A0A0N4U941.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVYINLD ……. KP..GTHACGYCGQRF A0A164U5V5.1 / 86-122 GRKAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPKIFINLD ……. KP..GPKPCGYCGLRF G7DWT8.1 / 158-193 -RIASCDG ………. G …… R.GAL..GHPQVYINLD ……. KP..GSKACPYCGIRF A0A1Y6CHW5.1 / 24-59 -EIVACDG ………. G …… V.GAL..GHPRVFLNME ……. GK..GFVDCPYCDKRF A0A2B4S1T4.1 / 30-66 GRHVWCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. QE..GPHPCGYCGLRY A0A1D2NC77.1 / 84-120 SRVVWCDG ………. G …… G.GPT..GHPRVYINLD ……. QP..GNHSCGYCGLRF A0A2P4SCB4.1 / 29-66 SRIISCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kDT..KTGTCGYCGLQF A0A316VXA3.1 / 112-147 -RVVACDG ………. G …… D.GPL..GHPQVFINLD ……. KP..GPKACPYCGIRF A0A4V1IW07.1 / 93-128 -RIAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. DG..HAQSCGYCGLRF A0A261XWL6.1 / 101-136 -KIVSCNG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. KP..GSHACQYCGIRF Q5K7S8.1 / 100-136 GRKAACDG ………. G …… G.GAL..GHPKIFINLD ……. KP..GPKVCGYCGIRF C3ZLP7.1 / 93-128 -STACCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. QE..GPHPCGYCGLRF A0A091QWI0.1 / 38-75 SRVISCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCGYCGLQF J9JKP8.1 / 82-117 -RVVYCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHACGYCGLQF B4Q3I9.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… D.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHICGYCGLRF Q9VMU0.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… D.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHICGYCGLRF A0A137P9Q1.1 / 93-129 GRIASCNG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. KK..GAHPCNYCGLRF A0A516GX57.1 / 16-51 -PVVACDG ………. G …… G.GAL..GHPRVYLNMG ……. DK..TEIDCPYCGRAY A0A090L7A8.1 / 88-123 -NVVSCDG ………. G …… H.PAL..GHPKVFINLD ……. KP..GNHACGYCGQRF A0A3S3SDU5.1 / 98-133 -RVVHCDG ………. G …… D.GPL..GHPRVFINLD ……. QP..GNHACGYCGLRF A0A0N4VVT0.1 / 85-120 -RIVTCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFINLD ……. KP..GVHACGYCGNRF Q9ABN7.1 / 29-65 GHRIACDG ………. V …… G.GAL..GHPRVWLEMG ……. AA..GFVDCPYCDRRF A0A444UK89.1 / 175-212 SRVISCDG ………. G …… G.GAL..GHPRVYINLD …… kDT..KVGTCGYCGLRF A0A4S8MPL4.1 / 96-132 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. QP..GPRACGYCGLRF A0A0L0S7B7.1 / 85-120 -RVVACNG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. QP..GNHSCSYCGLRF A0A0L0RZU7.1 / 85-120 -RVVACNG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. QP..GNHSCSYCGLRF T1J807.1 / 85-119 —GVWCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD……. PA..EPQACGYCGLRF T1H6R0.1 / 29-64 -RVVWCDG ………. G …… D.AHL..GHPKVYINLD ……. KP..GAHACGYCGLRY A0A2P8YMS5.1 / 87-122 -RVVWCDG ………. G …… G.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GNHACGYCGLRF A0A6A4K879.1 / 78-113 -RVVWCEG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHSCNYCGLRF A0A1S3D866.1 / 78-113 -RVVWCDG ………. G …… S.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GNHSCGYCGLRF A0A0R3PWM9.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… H.AAL..GHPRVFINLD ……. KP..GLHACGYCGNRF F4R666.1 / 114-149 -RVASCDG ………. G …… G.GAL..GHPRIFINLD ……. KP..GYHPCSYCGLRF A0A0D1CJB1.1 / 118-153 -RIAACDG ………. G …… G.GPL..GHPKVFINLD ……. KP..GPKPCPYCGIRF A0A183E5S4.1 / 84-119 -RTVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVYIKLD ……. KP..GNHACGYCGQRF B3RVh4.1 / 53-89 GRHVWCDG ………. G …… N.SAL..GHPKVYINLD ……. SP..GPQICAYCGLRY A0A420WFJ9.1 / 15-50 -TRIACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVWLDMG ……. QD..NTVRCKYCDRVF A0A0K0JAM3.1 / 81-117 QRIVHCDG ………. G …… H.SAL..GHPRVYIKLD ……. KP..GNHACGYCGQRF A0A226F3X7.1 / 81-116 -RVVCCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. QP..GNHICGYCGLRF A0A4Z2FJ52.1 / 87-123 -RVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kDT..KVGTCGYCGLQF A0A2T9YSY1.1 / 108-145 GRKAFCDG ………. G …… M.GDL..GHPRVYMNLD …… nTD..TPATCVYCGLRF A0A255XQZ8.1 / 16-51 -TTVACDG ………. D …… G.AAL..GHPRVFLNIE ……. AG..GRVECPYCGREY A0A3M0KR50.1 / 87-124 SRVISCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCGYCGLQF T1K8G5.1 / 99-134 -RVTTCDG ………. G …… G.GPL..GHPRVFINLD ……. QP..GDHSCGYCGLRF R4FK98.1 / 77-112 -RVVWCDG ………. G …… G.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GDHTCGYCGLRF A0A1B1AJ88.1 / 31-67 SRRVKCDG ………. G …… G.AAL..GHPVVYYDMG ……. EE..NFVECGYCDRRF Q1LWG2.1 / 86-123 SRVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kDT..RVGTCGYCGLQF D6WLU6.1 / 84-119 -RVVWCDG ………. G …… G.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GNHSCGYCGLRY A0A0D8XGY5.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFINLD ……. KP..GLHACGYCGNRF A0A317EFF2.1 / 14-49 -PIVACDG ………. G …… E.GAL..GHPRVYLNME ……. GR..GEVQCPYCGKLY A0A4E0S4L1.1 / 85-120 -RIICCNG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GNHTCGYCGLRF A0A2G9UDT5.1 / 85-120 -RVVCCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFINLD ……. KP..GVHACGYCGNRF O75380.1 / 83-119 -RVIACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCGYCGLQF D3ZCZ9.1 / 75-111 -RIIACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCGYCGLQF P52503.2 / 75-111 -RIIACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCGYCGLQF A0A6J1T1L6.1 / 87-122 -RVVSCDG ………. G …… G.GPT..GHPKVYINLD ……. QP..GNHSCLYCGLRF W2STU7.1 / 84-119 -RVVYCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFMNLD ……. KP..GVHACGYCGNRF B7P5E4.1 / 81-116 -RTTWCDG ………. G …… D.PAL..GHPRVFINLD ……. AP..GNHACGYCGLRF A0A061QK95.1 / 61-95 -TTVSCDG ………. G ……-. GAL..GHPRVYLNLG ……. DE..GRVECGYCDREF A0A5C3QZI9.1 / 105-141 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. KP..GPKGCGYCGIRF A0A653DFS0.1 / 78-113 -RVVWCDG ………. G …… S.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GNHACGYCGLRY A0A1h4ZJI9.1 / 13-48 -SRVACEG ………. Q …… G.GAL..GHPKVWYSIG ……. AS..GFVECKYCDRRF A0A2P2EDQ7.1 / 20-56 GHRVACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVWYEMG ……. DD..GEVECLYCGRVY A0A5M3N5N3.1 / 95-131 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. QP..GPRPCGYCGLRF Q19724.1 / 87-122 -RVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPKVYINLD ……. KP..GVHACGYCGNRF A0A158PN33.1 / 83-118 -HVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVYINLD ……. KP..GTHACGYCGQKF A0A1U7LJW3.1 / 121-157 GRIARCDG ………. G …… G.GPL..GHPAVFINID ……. KP..KPQPCGYCGLRF A0A0D2B7S1.1 / 127-162 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINLD ……. KP..QINECTYCGLPF A0A177U9A9.1 / 140-175 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GPKACTYCGLKY A0A192IK79.1 / 14-49 -RRVACDG ………. G …… G.GAL..GHPTVYLEMG ……. RN..DRIDCPYCGRHF U5HF49.1 / 96-131 -RVASCDG ………. G …… G.GSL..GHPKIFINLD ……. KP..GPKACNYCGIRF A0A0N4V7N8.1 / 84-119 -RIAFCEG ………. G …… H.GAL..GHPRVYINLD ……. KP..GNHACGYCGQRF A0A2I0ULL4.1 / 86-122 -RVISCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kDT..KTGTCGYCGLQF A0A4P9XCL3.1 / 109-145 GRRTSCNG ………. G …… G.GAL..GHPRIFMNLD ……. DG..KPVGCGYCGLRF A0A158R249.1 / 85-120 -RVVYCDG ………. G …… D.PAL..GHPRVFLNLD ……. KP..GVHACGYCGNRF A0A5B7DA57.1 / 108-144 GRIAACDG ………. G …… P.GAL..GHPRVYINLD ……. DE..GNHGCIYCGLRY A0A1Q3E8Q0.1 / 105-141 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. RP..GPRPCGYCGLRF A0A564WEP2.1 / 38-73 -PVAACDG ………. G …… G.GPL..GHPRVYLNLG ……. PA..GSVVCPYCSRRF I3TQL0.1 / 13-47 —QLACDG ………. G …… V.GAL..GHPRVFLNME ……. GK..GYVDCPYCGRHY C6XJE2.1 / 19-54 -HKTSCDG ………. G …… G.GAL..GHPLVWYDMV ……. ED..DIVECKYCDRRF A0A1Y1Z9B3.1 / 86-123 QRKVACNG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… dTG..KPVYCEYCGLRY A0A3D9HAB5.1 / 18-54 —KIACDG ………. D …… G.GAM..GHPRVYLTIDp ….. aKS..NYVECQYCDRRF V6F7Q5.1 / 20-55 -NHVACDG ………. G …… N.AGL..GHPRVYLNMG ……. HD..RQVVCPYCSRTY A0A165PI13.1 / 95-131 GRKAVCDG ………. G …… V.GPL..GHPKIYINLD ……. KP..GPKACGYCGIRF A0A553P0F0.1 / 81-116 -AIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPRVYINVE ……. DG..QPHACIYCGIRF A0A0K6GGI2.1 / 83-119 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GPRPCGYCGIRF A0A0C3S6N2.1 / 89-125 GRKAVCDG ………. G …… V.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GPQPCGYCGLRY A0A1Y2GYG3.1 / 97-133 GRRARCDG ………. G …… G.GSL..GHPAVWINLD ……. RP..GAHACGYCGIRF h4EK18.2 / 105-140 -RVVHCDG ………. G …… H.AAL..GHPRVFINLD ……. KP..GLHACGYCGNRF A0A316ULM4.1 / 130-166 GRKAMCDG ………. G …… K.GAL..GHPRVFINLD ……. KA..GPKACPWCGLRY A0A0B2VFK4.1 / 83-118 -RVVFCDG ………. G …… H.PGL..GHPRVYINLD ……. KP..GNHACGYCGQKF A8N1G0.2 / 103-138 -RSAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. QP..GPRACGYCGIRF P52504.1 / 75-111 -RIIACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD …… kET..KTGTCAYCGLQF A0A267GKV6.1 / 94-129 -RVVHCDG ………. G …… D.PAL..GHPRVYINLD ……. GP..GPHICGYCGLRY A0A0C1QNh3.1 / 11-46 -RKVSCDG ………. G …… N.GAL..GHPKVYLEIL ……. EN..NQISCPYCGKLF A0A507C1V4.1 / 86-121 -RRVCCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. QG..IPIACGYCGLKY Q55GR1.1 / 56-90 —SVGCDG ………. G …… N.GPL..GHPMVYINLD ……. GK..EPQPCGYCGLRF A0A2G4JUD6.1 / 23-59 SHRIACEG ………. V …… G.GAL..GHPRVWLEMG ……. AA..GFVDCSYCDRRF A0A2Z6RTC8.1 / 115-150 -RVAVCDG ………. G …… K.GAL..GHPQIYINLD ……. HP..GAHACGYCGIRF A0A1X7Vh25.1 / 82-115 — TYCDG ………. G …… H.GAL..GHPKVYINLD ……. KP..EINDCGYCGKRF B6IWD9.1 / 13-47 —TVGCDG ………. G …… G.GAL..GHPLVYLPLG ……. AK..GEVDCPYCSRRY E0VEN9.1 / 85-120 -RVTSCDG ………. G …… S.GPT..GHPKVYINLD ……. KP..GYHSCLYCGLRF A0A4Q5XN08.1 / 12-47 -KKVSCDG ………. V …… G.GAL..GHPKVWYDMS ……. EQ..DFVECKYCDRVF Q7PW69.3 / 82-118 -RVVCCDG ………. G …… TdPAL..GHPKVYINLD ……. KP..GAHACGYCGQRF D5BTB5.1 / 22-58 QHRVSCNG ………. G …… G.GAL..GHPLVWLTLG ……. TD..DKVVCPYCSRTF W4YTR2.1 / 83-118 -RSVHCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVYINLD ……. PS..GPHPCGYCGLRY A0A2H6B2I0.1 / 27-61 —RVRCDG ………. G …… G.GPL..GHPVEYITLE ……. KG..GQAVCKYCDRRF A0A397GDF1.1 / 129-165 GRIAVCHG ………. G …… G.GPL..GHPQIYINLD ……. QP..GPNVCGYCGLRF A0A1D1UI23.1 / 116-151 -SRTFCDG ………. G …… G.GPL..GHPKVFINVD ……. KP..GNHACGYCGIRF U7Q2X8.1 / 116-151 -RIVACDG ………. G …… G.GAA..GHPRVFINTD ……. KP..QISVCGYCGLPF W7IEF9.1 / 41-76 -HVVVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINVD ……. KP..EVVPCGYCGLPF A0A0C2X8X2.1 / 96-131 -RRAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINVD ……. QP..GSHPCGYCGIRF A0A058ZEA0.1 / 88-124 -RVASCDG ………. G …… H.PAL..GHPTVYINLD …… dPS..APHSCGYCGLRF Q5AUI1.1 / 134-169 -KIVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINTD ……. KP..EIVPCGYCGLPF A0A0C2IS15.1 / 69-104 -RIHACDG ………. G …… R.AGV..GHPRVFINLD ……. KP..GYKTCGYCGTKY h4EVJ7.2 / 114-149 -RVIYCDG ………. G …… H.AAL..GHPKVFINLD ……. KP..GLHACGYCGNRF A0A3N4ISS0.1 / 56-91 -RVVACDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINVD ……. KP..EIIPCEYCGQPF A0A0D8CCN2.1 / 13-47 —NVACDG ………. G …… K.GHL..GHPTVYLNLE ……. DK..GEVVCPYCSKKY A0A1B8GLC5.1 / 129-164 -RTVECDG ………. G …… G.GPL..GHPRVFINLD ……. KP..EICTCTYCGLPF D5G3U2.1 / 114-149 -RVVVCDG ………. G …… G.GPM..GHPRIFINVD ……. KP..EIVPCGYCGLPF A0A6G0UGF4.1 / 94-129 -HVVKCDG ………. G …… H.PAL..GHPAVFINLD ……. KP..GTHACGYCGQRF A0A1E3QBh4.1 / 110-145 -NIAVCDG ………. G …… R.GIQ..GHPKVFINLD ……. QE..GPNTCTYCGLRF J9Z1M7.1 / 18-53 -DKVMCDG ………. G …… T.GDL..GHPAVYFKID ……. KN..KEVVCNYCNKKF A0A1Y5RJF5.1 / 13-46 —RVPCDG ………. G ……-. GTL..GHPRVFLNLG ……. ND..HKVDCPYCGRRF V4NFS5.1 / 16-51 -HKVACNG ………. G …… G.GAL..GHPLTYYDLG ……. ED..GTAECGYCDRKF C4R2F7.1 / 90-125 -NVAVCDG ………. N …… G.GAQ..GHPKVYINLD ……. QN..KAIPCGYCGLRF A0A1J1IPF0.1 / 83-118 -RVVYCTG ………. G …… D.EHL..GHPKVYINLD ……. KP..GAHACGYCGLRY A0A0L0DK36.1 / 48-81 — TVCDG ………. G …… R.GPL..GHPRVFINLE ……. PH..RPVECGYCGVRY A0A6G1G2Q9.1 / 129-164 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINLD ……. KP..QICWCTYCGVPF G4MP06.1 / 115-150 -RVVACDG ………. G …… G.GPA..GHPRVFINVD ……. KP..EITPCGYCGLPF A0A139AIK8.1 / 133-169 -HKAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYIPLD ……. KP.gEVVPCGYCGLRF Q7RWU3.1 / 110-145 -RIVACDG ………. G …… G.GPA..GHPKIYINTD ……. KP..EIATCNYCGLPF A0A4R3JEX1.1 / 11-48 SRTVPCDG ………. D …… G.GAL..GHPKVYLEIP …… hDE..SEITCPYCSRRF A0A482SKX0.1 / 3-40 -HVAVCDG ………. G …… S.GAL..GHPVEYIQLDt ….. vSN..APQICKYCGLRF E0TF86.1 / 34-70 QRRVVCDG ………. P …… G.GGL..GHPRVFYTIG ……. TA..GYAECGYCDRVF F9XHU2.1 / 129-164 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINVD ……. KP..QICWCTYCGLPF A0A1X6P4P4.1 / 14-50 GRVAMCDG ………. G …… G.GAL..GHPLEFIKLD ……. AP..YPAVCKYCGAKF A0A1V9XZ01.1 / 77-112 -RSIYCNG ………. G …… D.GAL..GHPKVYINLD ……. PP..GEQSCLYCGLRY A0A1G7RFW6.1 / 16-53 GHRVACDG ………. G …… D.GPL..GHPRVFLEIP …… eDE..HKVVCPYCSKTY A5FYN1.1 / 29-63 -RTVACDG ………. G …… G.GPL..GHPRVYLKIE …….- D..REVTCPYCSRHY A0A1G7S8P9.1 / 14-50 —VIACDG ………. G …… TdPSL..GHPRVFLNMN …… tED..GLVDCPYCSRRF A0A024TS26.1 / 72-109 -DVAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPLEYIALNt ….. vSD..KPQTCKYCGLRY A0A2Z7C7Q7.1 / 21-58 GRVVACEG ……… dN …… D.PAL..GHPIEFICLD ……. KD..EPATCKYCGLRY G7ZED1.1 / 16-50 —TVGCDA ………. G …… G.GAL..GHPLVYLTLD ……. RE..GQVECPYCSRIY A0A167FBG1.1 / 92-127 -HSAVCDG ………. G …… K.GAQ..GHPKIFINLD ……. KP..GPHACLYCGLRY A0A4R2PH01.1 / 17-53 -RRIACDG ………. G …… PnPAL..GHPRVFFTIP ……. DE..GFIDCNYCDRRF A0A0S6XEQ0.1 / 132-167 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINTD ……. KP..QICWCTYCGLPF A0A369GWF3.1 / 111-146 -RVVACDG ………. G …… G.GPA..GHPRIFINTD ……. KP..EIAVCNYCGLPF A0A211ZMX2.1 / 20-54 —TVGCDG ………. G …… G.GPL..GHPMVYYPIG ……. HE..HEVVCNYCGRRF Q59Y38.1 / 106-143 -NIAVCDG ………. N …… RgSTL.qGHPKVFINLD ……. QP..KAATCGYCGLRY D4AX92.1 / 129-164 -RVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINTD ……. KP..QICPCEYCGLPF A0A165AAh4.1 / 147-181 —VVACDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINVD ……. KP..QICWCTYCGLPF A0A212QQN2.1 / 21-55 —NVRCDG ………. G …… N.GPL..GHPAEFLTLS ……. SK..GQAVCGYCGRRY h4H0X0.1 / 72-109 —VAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPVEYIQLDt …. rkHN..TPQTCKYCGVRY A0A0M2R5U5.1 / 12-47 -NVVACDG ………. G …… S.GPE..GHPLVYLNMN ……. GK..NEITCPYCSKRF E4XUI3.1 / 78-117 -RRHMCDGt …….. yGg …. lN.QAV..GHPRVWINLD ……. DG..EIHDCSYCGLRY A0A0D2A1Y1.1 / 144-179 -KSVACDG ………. G …… G.GPL..GHPRIYINVD ……. KP..QICWCTYCGLPY A0A3N1KZI2.1 / 25-59 —TIACDG ………. G …… S.EPL..GHPLVYLNLL ……. PA..GAVDCPYCGRHF I1RS05.1 / 109-144 -RIVACNG ………. G …… G.GPE..GHPRVFINTD ……. KP..EIAVCGYCGLPF M7NXF0.1 / 62-93 -SIVSCNG ………. G …… N.GSL..GHPKIYINLN ……. KN..EPVSCGYC —- A0A1Z5T6h5.1 / 133-168 -RSVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINVD ……. KP..QICWCTYCGVPY A0A3N4LVV6.1 / 107-142 -RMAVCDG ………. G …… G.GPA..GHPKIFINVD ……. KP..EIVPCGYCGLPY A0A0G4IRM3.1 / 56-92 — AVCDG ………. G …… G.GPL..GHPVEYIQLDt…. rqPD..KIETCKYCGLRF W3X1K7.1 / 121-156 -KVVACDG ………. G …… G.GPA..GHPRIFINTD ……. KP..EIAACTYCGLPY M5GCZ3.1 / 77-113 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. KP..GPRACGYFGIRF S8BZB8.1 / 61-98 GRIVACEG ……… dS …… N.PAL..GHPIEFICLD ……. KA..EPAVCKYCGLRY K9HDQ0.1 / 19-53 — VACDG ………. G …… N.GPL..GHPRVWLHIR …… pET..RDIVCPYCSRQY A0A0G2F267.1 / 177-212 -RIVACDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINVD ……. KP..QICWCTYCGVPF A0A5M6IPW1.1 / 24-58 -RTVACDG ………. G …… G.GAL..GHPRVFLRIA …….- G..TEVMCPYCSRLY A0A1S8D3H7.1 / 27-62 SRVVACDG ………. G …… K.GAL..GHPTIYMRIE …….- D..REVTCPYCSRTY A0A5E8BHR3.1 / 99-134 -NIAVCDG ………. G …… R.GVQ..GHPKIFINLD ……. KP..GAHPCQYCGTRY A0A2Z4PAF3.1 / 14-51 -WKVSCEG ……… dE …… A.RGL..GHPRVWLAIP ……. QD.iGWVDCGYCDKRF L1IJT8.1 / 103-139 -ARVSCNG ………. G …… PnRAM..GHPEVYLNLD ……. GE..KPKPCPYCGLRY A0A167YE09.1 / 167-202 -KVVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINTD ……. KP..QITYCEYCGTPY D5AMD5.1 / 14-49 —KGACDG ………. G …… E.GAL..GHPKVWLTIP …… rES..GEICCPYCGKKF Q84SD6.1 / 69-111 GRIAACDGrqd …. kgrE …… T.GSL..GHPIEYICLD ……. LD..QPAVCKYCGLRF A0A1C3RDW1.1 / 13-49 —SVACDG ………. D …… G.GAA..GHPRVFLTIQq ….. eHS..NEVVCPYCSRHY G2KP08.1 / 21-56 -DEVCCDG ………. G …… G.GAL..GHPMVWYTFD ……. GR..KTVECLYCDRQF A0A392NI77.1 / 21-58 GRIVACEG ………. D …… TdPAL..GHPIEYICLD ……. LA..QPAVCKYCGLRY A0A545ABZ1.1 / 132-166 —ATTCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINID……. KP..EICVCEYCGQPF A0A0C2ZXN5.1 / 104-139 -RKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. QP..GSHPCGYSGLRF A0A0C3FZQ0.1 / 97-133 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GARPCGYGGLRF R7YMP4.1 / 134-169 -RMASCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINVD ……. KP..QVCACTYCGVPY A0A239PIP6.1 / 36-69 -RRIACDG ………. G ……-. GAL..GHPIVWYSLE …….- D..GEAECGYCDRKF A0A0R0GZZ6.1 / 60-97 SRIVACEG ……… dT …… N.SAL..GHPIEFICLD ……. LP..EPAVCKYCGLRY A0A0D6P9Q8.1 / 24-59 SRTVACDG ………. G …… D.GAL..GHPRVFLRIP …….- G..HDVMCPYCSRLF I1LIH7.1 / 62-99 SRIVACEG ………. D …… TdPAL..GHPIEFICLD ……. LP..EPAVCKYCGLRY Q6C8J9.2 / 93-132 -NTAVCDGan …… hnG …… P.GAQ..GHPKIFINVD ……. AP..GSHACQYCGTRY A0A024FTE4.1 / 97-133 — AVCDG ………. G …… G.GAL..GHPLEYIQLDt …. veRY..EPQTCKYCGIRY M0SIC7.1 / 59-96 GRIVACEG ……… hS …… N.PAL..GHPIEFICLD ……. LE..APAVCKYCGLRY A0A2K3L610.1 / 62-99 GRIVACEG ………. D …… TdPAL..GHPIEYICLD ……. LA..QPAVCKYCGLRY B5YNI4.1 / 16-53 -DMAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPLEYIKVGy ….. rDG..KPVSCVYCGLKY K5X7I9.1 / 94-130 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. KP..GPRACGFSGLRF A0A2R6XQ89.1 / 80-116 -RVVACEG ………. G …… RdPAL..GHPIEYISLD ……. LE..APAICKYCGLRY A0A178V695.1 / 67-104 GRIVACEG ……… dT …… N.PAL..GHPIEFICLD ……. LN..EPAICKYCGLRY Q9M9M6.1 / 67-104 GRIVACEG ……… dT …… N.PAL..GHPIEFICLD ……. LN..EPAICKYCGLRY A0A1Z5SZN8.1 / 1363-1398 -RSVSCDG ………. G …… G.GPL..GHPRIFINVD……. KP..QICWCTYCGVPY A0A5P1F0B2.1 / 59-96 GRIVSCEG ………. D ….. iN.PAL..GHPIEFICLD ……. LK..DPAICKYCGLRY A0A1E3P1Z7.1 / 98-134 -RIAVCQG ………. Q …… K.QLG.qGHPKIYINLD ……. PK..RPATCGYCGLRF A0A2K1IFB1.1 / 85-121 -RVAACEG ………. G …… TdPAL..GHPIEYICLD ……. GK..GPHVCKYCGLRY D8SEV9.1 / 30-66 -RIVACIG ………. G ….. nN.LAL..GHPVEFICLD ……. LP..HPQVCKYCGLRY A0A5P1E2N8.1 / 166-203 GRIVACEG ……… dN …… D.PAL..GHPIEFICLD ……. LK..DPAICKYCGLRY A0A0K8MD41.1 / 13-46 — ASCKG ………. G …… N.ESD..GHPHVYLDLE ……. KK..GEIVCPYCSRHF A0A544ZSW3.1 / 106-141 -RIVECNG ………. G …… G.GAK..GHPKIFINTD ……. KP..EIAVCGYCGLPY A0A2U1LVI9.1 / 70-107 GRTAVCEG ………. D …… TdPAL..GHPIEFICLD ……. KS..EPAICKYCGLRY A0A2U1Q646.1 / 71-108 GRTAVCEG ………. D …… TdPAL..GHPIEFICLD ……. KS..EPAICKYCGLRY A0A0E9NGM0.1 / 391-426 -RVARCDG ………. G …… G.GPR..GHPAIYINLD ……. RS..GPQACSYCGVRY A0A1E4TLJ5.1 / 94-131 -HIAVCDG ………. Es …. lG.YGQ..GHPKVFINLD ……. KP..EAVPCTYCGTRY I7MK02.1 / 83-122 -NIVRCIG ………. G …… T.EIN.aGHPQVYIQLDt …. rkHG..TPQTCKYCGLRY A0A2K1IJ75.1 / 90-126 -RIAACEG ………. G …… TdPAL..GHPIEYISLD ……. GV..GPHVCKYCGLRY A0A1D2VC72.1 / 102-138 -NIAVCNG ………. N …… K.GPH.qGHPRVYINLD ……. NV..AAVPCGYCGTRY A0A0F4ZKG9.1 / 104-139 -KVAVCDG ………. G …… V.GPA..GHPRIFINTD ……. KP..KICVCNYCGTPF A0A2R5FZQ6.1 / 77-113 -ETIVCDG ………. G …… G.GSL..GHPVEYIQVDr ….. vTF..GPSTCKYCGLR- I2JSh2.1 / 122-157 -DIAVCQG ………. T …… T.SLL..GHPKVYINLD……. KD..MVGHCGYCGAKY A0A0J8AXR3.1 / 92-128 — AVCDG ………. G …… G.GPL..GHPVEYIMLDt …. rePN..KIETCKYCGARF R7QQI5.1 / 67-106 -DVAACNG ………. G …… G.GAL..GHPIEYIKLLvs … deDA..GPQVCKYCGLKF A0A5J4Z2H0.1 / 93-129 -NVVVCDG ………. G …… GdPSV..GHPIEFIKLD ……. MP..YPAVCKYCGLRY A0A2P6NAZ7.1 / 111-144 GRRAICDA ……… iG ……-.— .. GHPRVFINLD ……. RK..GPSACGYCGLRF A0A397VNI7.1 / 114-146 GRIAVCHG ………. G …… G.GPL..GHPQIYINLD ……. RP..GSHACGYC —- A0A143DCA6.1 / 19-54 —ETSCDG ………. G …… S.PAQ..GHPRVYLHLD …… pDS..HDILCPYCSRKF D8PQ75.1 / 53-84 GRKAVCDG ………. G …… S.GPL..GHPKIFINLD ……. QP..GPRACGY —— A0A4P9ZR41.1 / 53-86 GRKATCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD …… qDG..IPHACGYC —- A0A1Y1I9K4.1 / 106-141 —VAACQG ………. G …… KdVAL..GHPVEYIKLD ……. SH..EPSVCKYCGLRY W7TLW1.1 / 79-115 —VALCDG ………. G …… G.GGM..GHPIEYIQLNt ….. vGE..EVATCKYCGLQY A0A0h3RR85.1 / 96-127 GRKAVCDG ………. G …… V.GPL..GHPKVFINLD ……. KP..GPKACGY —— A0A3Q8T8G5.1 / 13-48 -KEIWCEG ………. E …… D.EAI..GHPKIYLEIG ……. ET..NEINCPYCSMKF A0A429XII7.1 / 11-46 SKKVKCDG ………. L …… K.QEL..GHPLVYLNIK ……. KD..K-IVCPYCSLEF C6XH95.1 / 23-58 -KKFMCAG ………. T …… S.PPL..DHPHVFINMG ……. EE..NEKHCPYCSTLY W6KDM2.1 / 17-53 -PTFSCDG ………. G …… GdDAL..GHPAVFLHTD ……. AN..GHAVCPYCSQIF A0C4Z2.1 / 62-101 -DVVRCLG ………. G …… T.HIN.aGHPQVYIKLDt …. rtEG..TPQTCKYCGLQY A0CXJ8.1 / 62-101 -DVVRCLG ………. G …… T.HIN.aGHPQVYIKLDt…. rtEG..TPQTCKYCGLQY A0CRE4.1 / 62-101 -DVVRCLG ………. G …… T.HIN.aGHPQVYIKLDt …. rtEG..TPQTCKYCGLQY A0A388KKR4.1 / 108-138 —— DG ………. K …… D.PAL..GHPVEYINLD ……. SA..EPAVCKYCGLRY A0A1Z5KNK4.1 / 84-120 -EMAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPLEYISLA ……. RP.gAVESCKYCALRY F7XVC5.1 / 15-50 SERVCCDG ………. G ……-. PCY..GHPKIYLEIG ……. AN..RQTKCPYCGRVF D7FWT0.1 / 85-122 -PVALCDG ………. G …… G.GAL..GHPLDYIQLGs ….. pDG..GPRACQYCGTLY E0ML05.1 / 23-58 -REFMCIG ………. A …… T.APY..DHPHVYLDMG ……. DD..DEKVCPYCSTLF A0A0P6VQN0.1 / 23-58 -REFMCVG ………. A …… R.PPF..DHPHVFIDMG ……. DD..DEHVCPYCSTLY F4P963.1 / 184-213 -RRTSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINLD ……. KD..QPMACG —— A0A0V0Q9W0.1 / 84-121 — VRCMG ………. G …… T.EIN.aGHPQVYIKLDt …. rtPH..QVQTCKYCGLRF Q01CP7.1 / 92-141 GDKVSCDSpgackdrfgvG …… E.GGL..GAPHTYYKLNd …. tsKE..FPAKCKYCGLRF V9TWB1.1 / 19-53 — VKCDG ………. G …… D.ELM..GHPRIFLEIA …… kEE..NKVICPYCSKIY A0A1h2JK06.1 / 23-58 -KKLMCIG ………. A …… N.PPL..DHPHVFLDMG ……. SD..DEIVCPYCSTLY A0A2P1P9Y3.1 / 12-48 -DNTVCYG ………. K …… E.NLH..DHPKVYLKID …… pQK..KEVICPYCSKKF A0A212DNA2.1 / 23-58 -REFMCTG ………. A …… N.PPF..DHPHVFLDMG ……. DD..NEKVCPYCSTLY A0A1Y2HXU2.1 / 84-110 ———……….-……-. GPL..GHPKVYINLD ……. QE..GPHKCLYCGVRF A0A067MMX4.1 / 89-119 GRRAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIWINLD ……. RP..GPRPCG —— A0A5A8CMY5.1 / 69-102 — ALCDG ………. G …… G.GAT..GHPAEWVAVT ……. DK..APETCPYCSLRY A0A0F5FMM4.1 / 23-58 -KEFMCVG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG ……. KD..NEAVCPYCSTLY Q2GDU2.1 / 11-45 -TRVACYG ………. E ……-. ENS..MHPLVYLDLQ ……. RD..GRVTCPYCGAIF A0A231UZZ7.1 / 23-58 -REFMCVG ………. A …… N.PPF..DHPHVFLDMG ……. RD..NEKVCPYCSTLY Q5NI26.1 / 14-51 -ERVSCPTk …….. yH …… E.NWN..LHPRVYIDLK ……. DK..KTNSCPYCGTTF A0A077FQ89.1 / 16-51 —HIQCDG ……… iS …… D.NKV..GHPLIYLNMG ……. NN..DQVMCPYCSRQF A0A2T0FPP4.1 / 99-138 —KAVCDG ………. Nfg..grR.GGV.qGHPKIYIDVD ……. KP..GAHGCQYCGIRY A0A4T0FNT0.1 / 107-136 -RVASCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYIKLD ……. KP..GAHACG —— A0A2C9D763.1 / 23-58 -REFMCVG ………. A …… K.PPF..DHPHVFLDMG ……. DD..DEKICPYCSTLY A0A0D7AMC1.1 / 103-133 SRKAVCDG ………. G …… S.GPL..GHPKIYINLD ……. QP..GPKACG —— A0A366FMK4.1 / 24-58 —EFMCTG ………. A …… K.PPF..DHPHIFIDMG ……. SD..NEAICSYCSTRY A0A0C9URU1.1 / 104-134 GRRAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. KP..GPRPCG —— A0A4Q9GN97.1 / 23-58 -REFMCVG ………. A …… K.PPF..DHPHVFLDMG ……. DE..AEIICPYCSTLF A0A0Q6KHU9.1 / 23-58 -HEFMCIG ………. A …… K.PPF..DHPHVFLDMG ……. SD..HEIVCPYCSTLF A0A2A9NVA6.1 / 92-122 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINLD ……. QP..GSHPCG —— Q6N4A7.1 / 22-58 SREFMCVG ………. A …… A.PPF..DHPHVFLDLG ……. ND..NEIICPYCSTLY A0A0C3LAE9.1 / 101-131 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. QP..GPRSCG —— A0A371WWG4.1 / 23-58 -KEFMCIG ………. A …… L.PPF..DHPHVFIDMG ……. AD..NEAICPYCSTHY A0A2N3PYC9.1 / 11-47 -ATVACEG ………. S …… G.PDS..GHPKIYLTFK …… aGG..SEVVCPYCSRTF A0A1E3GZP5.1 / 23-58 -REFMCIG ………. A …… K.PPF..DHPHVFLDLG ……. DD..VERVCPYCSTLY J4GIR9.1 / 94-124 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GPRPCG —— A0A1C7MSC9.1 / 125-155 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIFINLD ……. KP..GPRPCG —— E3I0T1.1 / 24-58 —EFQCVG ………. A …… R.PPV..DHPHVYLDMG ……. AD..DQIVCPYCSTLF V4B113.1 / 74-115 -PIVVCDT ………. NhvwsdsG.GPL..GHPKVYLNLD ……. PP..EVQVCGYSGRKF A0A1M5AIE3.1 / 24-58 —EFMCVG ………. A …… K.PPF..DHPHIFIDLG ……. AS..GERVCPYCSTVY M1V9C7.1 / 100-137 —VIACNG ………. G …… PnVAM..GHPIEYIRVDa ….. aDP..APSVCKYCGLRY A0A4R2GPU7.1 / 22-58 SREFMCIG ………. A …… R.PPF..DHPHIFIDMG ……. SE..NEAVCSYCSTLY R7VCL8.1 / 90-118 ———………. S …… G.GAL..GHPKVYINLD ……. KP..GIHSCGYSGRKF A0A1H5AFC7.1 / 23-58 -KEFMCIG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG ……. GD..QESICPYCSTRY G0QVQ6.1 / 718-757 -DNVRCLG ………. G …… T.ENN.aGHPQVYIQLNt …. kqAG..KVQTCKYCGLKY A0A2N8M6Q5.1 / 24-58 —EFMCIG ………. E …… S.PPQ..DHPHVYINMG ……. EA..DTILCPYCATRF C1E3B8.1 / 86-133 -DRVSCKSkgac.mdrygE …… R.VGL..GAPNTYYQLNs …. ttKD..APVKCKYCGLRF A0A5R8YH70.1 / 23-58 -REFQCMG ………. A …… T.PPQ..DHPHVYLDMG ……. KA..DEIVCPYCSTLY Q5GRI4.1 / 9-46 -RKVCCHGd …….. gN …… N.EGS..GHPLIYLDMG ……. EE..EEIACPYCEKTF A0A2W2BUD4.1 / 23-58 -KEFMCIG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG……. AD..SEAICPYCSTLY A0A4Q2RD60.1 / 23-58 -REFMCTG ………. A …… L.PPL..DHPHTFIDMG ……. DS..DDAICPYCSTHY A0A5E4NVY7.1 / 24-59 -KEFMCIG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG ……. DE..TDIVCSYCSTRF B8EK05.1 / 23-58 -REFMCVG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG ……. DA..DEAICPYCSTLY V4QZG3.1 / 23-58 -REFQCMG ………. A …… L.PPF..DHPHVFLDMG ……. DD..NEKICPYCSTLY A0A5B8MKV3.1 / 103-141 -KVVACRG ………. G …… Q.FSL..GHPVEFIKVYg …. ttEA..EPAVCKYCGLRY S6C043.1 / 24-58 —- SCPR ………. S …… G.EELwsMHPRVFLPIE ……. KT..GEVVCPYCGARY D8JPJ8.1 / 25-58 — FNCMG ………. A …… R.APF..DHPHIYLDMG ……. QD..NQILCPYCSTLY A0A4S1M984.1 / 3-36 —IARCQG ………. E ……-. GNH..GHPVVFLNLQ ……. PS..GRVVCPYCSQVF A0A1G5P8B2.1 / 24-58 —EFMCIG ………. A …… L.PSF..DHPHVFLDMG ……. DE..HEIICPYCSTLY A0A1h2K6Z6.1 / 23-58 -KKLMCIG ………. A …… R.PPQ..DHPHVFLDMG ……. GD..DEIVCPYCSTLY A0A2R4XNV3.1 / 39-73 —- HCPS ………. D …… K.APLwsMHPRVYLDIA ……. DT..GSVKCPYCGTVY A0A5B8XBV9.1 / 29-64 -TKVSCDG ………. Q ……-. DNI..KHPKIYIEYK …… eNE..KVVKCQYCGKIF Q7VTV4.1 / 24-59 — VYCPG ………. P …… K.APLwsMHPRVFLDVT ……. HT..GQASCPYCGAAY A0A1A6DUS3.1 / 24-61 — VICPSp …….. kA …… G.MQLwnGHPRVFLDVA ……. KT..GEVHCPYCGTVY K1PZ70.1 / 71-111 —VVVCEEktv …. wsnS …… G.GAL..GHPKVYINLE ……. KP..EISTCGYSGRKF A0A2N8M9J5.1 / 23-58 -KEFMCVG ………. A …… L.PPF..DHPHIFIDMG ……. DS..NDAICPYCSTHY A0A4Q3E053.1 / 9-42 -KEVSCDG ………. G ……-. KYY..GHPLVYFKMN …….- N..NQTSCSYCGKIF A0A4S2L095.1 / 76-99 -HIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLG ……. EH ..——— —- A0A1N6DYR8.1 / 29-56 ———……….-……-. GSF.gGHPRVFLPIE ……. KT..GKAKCPYCGTEY A0A0M9GKU6.1 / 24-58 —EFMCIG ………. A …… L.PPY..DHPHVFLDMG ……. GD..SEKVCPYCSTLY A0A4R6XNQ6.1 / 21-56 — VSCPG ………. A …… D.MKIwnSHPKVYLPLE ……. KT..GEAVCEYCGAKY A0A1E2S1A7.1 / 39-73 —EFQCMG ………. A …… S.PPF..DHPHVFLDMG ……. SG..TQLVCPYCSTLY Q9K0P3.1 / 19-55 —- YCSGp …….. gN …… E.QWN..GHPRVFLPLCe ….. gES..GSVACPYCGTRY A0A397Q717.1 / 24-57 — FECIG ………. A …… R.PPQ..DHPHIYLDMG ……. ER..QQIVCPYCSTLY A7HWD0.1 / 25-58 — FECIG ………. A …… L.PPF..DHPHVFLDMG ……. RE..NEIVCGYCSTLY A0CYQ9.1 / 42-69 ———……….-……-.— A..GHPQVYIKLDt …. rtEG..TPQTCKYCGLQY A0A0L8FNJ5.1 / 93-121 ———………. G …… G.GAL..GHPRVFINLN ……. KP..EIAICGYSGRKF A0A0P0J6K2.1 / 23-58 -KEFMCIG ………. A …… P.PPN..DHPHVFLDMG ……. GE..SEIICSYCSTLY A0A210PN02.1 / 204-231 ———……….-…… G.GAL..GHPRVFINLD ……. AD..KVAVCGYSGRKF A0A3M8RA12.1 / 30-57 ———……….-…… S.HWN..GHPRVFLAIE ……. DT..GEARCPYCGTLY A0A4R6UKI2.1 / 21-55 —- SCPG ………. K …… F.MTLwnMHPKVYLPIE ……. KT..GSAACPYCGAQY A0A1h2JYL1.1 / 23-58 -KKLMCIG ………. A …… T.PPG..DHPHVFLDTG ……. GD..DEIACPYCSTLY A0A1R2AM20.1 / 57-96 -DVVRCGG ……… vK …… A.TGL..GHPIVYLQLNk …. rdPT..EPETCKWCGLRY A0A1R2CEJ8.1 / 57-96 -DVVRCGG ……… vK …… A.TGL..GHPIVYLQLNk…. rdPT..EPETCKWCGLRY I3ISK7.1 / 83-105 SRVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLV ……. — ..——— —- J9DXA8.1 / 24-58 —EFECIG ………. A …… S.APY..DHPHIFLDMG ……. QD..ANIICPYCSTVY A0A077DC12.1 / 27-51 ———……….-……-.— N..LHPRVYLDIT ……. DT .. GEVTCPYCDKHY Q92Q68.1 / 24-58 —EFMCTG ………. A …… S.VPF..DHPHIFVDMG ……. DE..NEKVCSYCSTLY A0A183ADR3.1 / 38-59 -HIVCCDG ………. G …… E.GAL..GHPKVYINLV ……. — ..——- —— A0A4V3SC82.1 / 76-97 -HIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINLT ……. — ..———— A0A6A5C7h4.1 / 98-134 -QTAVCNG ……… fH …… S.NGM..GHPTEYIRVN ……. FE..TPERCKYCGVKY A0A5J4N7W3.1 / 21-41 -HIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINL -……. — ..—— —— D8M0T4.1 / 62-98 —VIICDG ………. G …… C.GPM..GHPMQYLRVNg ….. pNG..GVNRCPYCGQKF A0A371X8I6.1 / 24-58 —EFMCCG ………. A …… N.PPH..DHPHVFLDMG ……. DE..REKICSYCSTLY A0A3S1H8U5.1 / 92-118 ———……….-……-. GAL..GHPKVYINLD ……. KP..EIGTCGYSGRKF A0A183ICQ4.1 / 100-120 -RIVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINL -……. — ..——— —- A0A444TXh4.1 / 88-110 SRVISCDG ………. G …… G.GAL..GHPRVYINLT ……. — ..——— —- A0A316FZN0.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. LHPRVYLPIE ……. KT .. GQASCPYCGAQY A0A6A4V5U1.1 / 56-76 -RVVSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVFINL -……. — ..—— —— A0A1T2KWE6.1 / 32-60 ———………. T …… D.GAN..MHPRVFLPIE ……. KS..GEAVCPYCGAHY A0A0A1H870.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. HHPRVYLPLE ……. ER..GEAMCPYCGTRY A0A5C6U361.1 / 22-57 — VFCPN ………. P …… K.MTLwsGHPRVFIDVA ……. TT..GEGKCPYCGTVY A0A1R2B1Y5.1 / 57-96 -DVIRCGG ……… vK …… A.TGL..GHPIVYLQLNk …. rdPT..EPETCKWCGLRY A0A519ZV48.1 / 44-67 ———……….-……-.— .. NHPRVYLDVA ……. TT .. GQASCPYCGTTY A0A1E3GPG9.1 / 34-57 ———……….-……-.— .. АХПРВЫЛЕЙК ……. Ш .. GEVLCPYCGTLY A0A2Z3ID72.1 / 24-59 -KEFMCIG ………. A …… K.PPM..DHPHIFCDMG ……. RD..SELVCSYCSTLY A0A149VR59.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. THPRVFLDIT ……. KT..GHAQCPYCGTKY A0A2P6UWV4.1 / 21-54 —- YCSN ……… pK …… T.ETW.gGHPRVFIDIT …….- H..GEASCPYCGTRY A0A095BHS7.1 / 37-59 ———……….-……-. — ..- HPRVYLPIE ……. ET. .GTATCPYCGAEF A0A183TK03.1 / 20-41 SHIACCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINL -……. — ..——- —— W7WXW5.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛДВА ……. КТ .. GEARCPYCGTVY A0A1P8FQP9.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. THPRVYMPIE ……. KT .. GESRCPYCGTLY A0A3M7T049.1 / 274-314 —VVVCDQrvi …. wssG …… G.GPL..GHPKIFINLS ……. NN..EIHDCQYSGRKF A0A5N0TEH6.1 / 20-54 —- SCPT ………. P …… E.QKLwnSHPRVYLPIE ……. AT..GEALCPYCSARY A0A5C8P6S5.1 / 32-55 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛДИВ ……. HT .. GEVKCPYCGTLY A0A0S4M2H5.1 / 29-52 ———……….-……-.— .. LHPRVFLDLE ……. KT .. GQAICPYCGQSY A0A2R7S074.1 / 24-59 — VFCPN ………. P …… K.MALwsNHPKVFIDLT ……. HG..GQGQCPYCGTAY A0A0N0JUL5.1 / 22-57 — VFCPN ………. P …… K.MPLwsNHPRVFLDVA ……. TT..GSAKCPYCGTEY A0A1E4QNE7.1 / 19-52 —— CPT ………. A ….. nT.PAW.nYHPRVFLDVA ……. DT..GEAKCPYCGTVY A0A0K6IWh2.1 / 31-60 ——- G ………. E …… P.VNL..LHPRVFLDPT ……. AE..GEAVCPYCSRRF A0A016SFK5.1 / 16-37 -RVVFCDG ………. G …… H.PAL..GHPRVFINLP ……. — ..——- —— A0A370D9H8.1 / 37-60 ———……….-……-.— .. SHPQVFIALD ……. DD .. GEGKCPYCGAEY A6GPS1.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. THPKVYLDVT ……. KT .. GKATCPYCGTVY A0A4Z0FDZ6.1 / 42-69 ———……….-……-.— LwnGHPRVYIPLK …… eTG..DEARCIYCGARF A0A523Q5S0.1 / 23-57 —- ACPN ………. P …… K.MALwsTHPRVFVDLS ……. HN..GEAKCPYCGTVY A0A011QLP0.1 / 21-54 —— CPT ………. S …… D.APLwaRHPRVFLEIT ……. HT..GEAVCPYCSAHY E7RYC2.1 / 32-55 ———……….-……-.— .. QHPRVYLDVT ……. ОН .. GQARCPYCSTLY A0A5C2HLT8.1 / 29-52 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛДИЕ ……. КАК .. GRAKCPYCGAEY K8F3W1.1 / 66-112 —KVNCHSpgac.kerfgE …… G.AAL..GAPATFYTLAd …. tsVE..NPAKCKYCGLRF A0A433SAF2.1 / 35-58 ———……….-……-.— .. THPRVFLDVG ……. KT..GSAKCPYCGQLY S5RQ19.1 / 26-49 ———……….-……-.— .. ШПРИФЛФИД ……. КН .. GYAKCPYCNTKY E1BQN0.2 / 86-107 SRIISCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINL -……. — ..——- —— A0A6M1Y451.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕ ……. КТ .. GRAQCPYCGAVY A0A1T2L8Y5.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛСИЕ ……. КС .. GHAKCPYCGAEY A0A177QN02.1 / 37-59 ———……….-……-. — ..- HPKVYLPIE ……. EA..GTVTCPYCDAEY A0A142LKY5.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. ШПРВФИДВС ……. ТТ .. GEAKCPYCGTVY A4G897.1 / 32-55 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛЕФС ……. HG .. GEAKCPYCGTVY A0A1I1VI66.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕ ……. ЭТ .. GKAMCPYCGAEY A0A317MX17.1 / 34-57 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛЕЕ ……. ВК .. GHAKCPYCGAEY A0A5K4F3Y1.1 / 72-92 -NITSCDG ………. G …… G.GAL..GHPKVYINL -……. — ..—— —— A0A368L015.1 / 34-57 ———……….-……-.— .. SHPKVFLDVS ……. KT..GQAKCPYCGTVY A0A3P7KCI9.1 / 83-103 -RVVYCDG ………. G …… H.AAL..GHPRVFINL -……. — ..—— —— A0A0P0MDh5.1 / 32-55 ———……….-……-.— .. THPKVYLDVA ……. RE .. GHAKCPYCGTVY A0A0Q9YRS6.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. АХПКВЫЛПИЕ ……. КС .. KKVSCPYCGATY A0A2N4XNF4.1 / 28-55 ———……….-……-.- PLwaRHPRVFLDVA ……. HS..GEAKCPYCGAHY A0A4R1ENY0.1 / 33-68 —— CPT ………. N …… V.SALwcAHPKVYLPIEk ….. sKD..GTARCPYCGTLY A0A5C8KME6.1 / 20-44 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИВ …… dEG..GQSDCPYCGAQY G2JA59.1 / 19-53 — VYCPGp …….. rT …… P.RWS..AHPRVFIDVT …….- H..GEARCAYCGTRY Q82TJ3.1 / 39-61 ———……….-……-. — ..- HPRVFLEIE ……. AT. .GSAMCPYCSTQY A0A1B1YW68.1 / 33-57 ———……….-……-.— N..SHPRVFLPIQ ……. ET .. GEEKCPYCGAVF V8P136.1 / 39-61 -RVIWCDG ………. G …… R.GAL..GHPKVYINLV ……. M -..——- —— A0A077ZZC9.1 / 91-130 -ETARCSG ……… vN …… E.LGL..GHPVQYIQLNk…. rtPH..SPTTCKWCGLRF A0A369BX31.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛПИЕ ……. ТТ .. GRAVCPYCGTEY A0A4R1HQ49.1 / 46-69 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕ ……. В .. GRAKCPYCGADY A0A060SGM9.1 / 95-116 GRKAVCDG ………. G …… G.GPL..GHPKIYINL -……. — ..——- —— A0A177QSC5.1 / 29-52 ———……….-……-.— .. RHPRVFLDVA ……. KE .. GHTRCPYCGTMY A0A1Q2SPS3.1 / 48-71 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕ ……. ДТ .. GQEQCPYCGAVY W6MCT6.1 / 39-62 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛПИЕ ……. TT..GRAKCPYCGAEF A0A1B4XJK1.1 / 41-64 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕ ……. КАК .. GEERCPYCGAVY A0A1C2G2C0.1 / 38-61 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛПИД ……. VS .. GEERCPYCGTVY A0A5C7EJ83.1 / 34-57 ———……….-……-.— .. AHPRVFLPIE ……. KT .. GESLCPYCGTLY M0SN96.1 / 79-106 ———……….-…… N.PAL..GHPIEFICLD ……. LE..APAVCKHCGFRY A0A0W1RWD9.1 / 30-66 — VYCPR ………. E …… E.EAVwnSHPRVYIHLE …… hKG..DQARCIYCSAVY I3CEI0.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛПВТ ……. ET..GSAKCPYCGAVF A0A2Z6DYU4.1 / 32-59 ———……….-…… P.VAL..LHPRVYLDPV ……. KS..GKAVCPYCSREF A0A656Z9V0.1 / 32-55 ———……….-……-.— .. RHPRVFLDVL ……. KT .. GTATCPYCSTEY A0A2P1PS58.1 / 28-62 —- SCPS ………. P …… E.MQLwnSHPRVYLPVE ……. TE..GTSICPYCGASY U5N835.1 / 33-56 ———……….-……-.— .. GHPKVSLDVS ……. RT .. GQVRCPYCGTVY A0A2U2AHG1.1 / 30-52 ———……….-……-. — ..- HPRVYLSPD……. QE..GKVKCPYCSTEY A0A0A8E9D5.1 / 36-59 ———……….-……-.— .. KHPKIYLPIE ……. QK .. GYFVCPYCGTEY Р4ВД55.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПРВЫПИХ ……. КТ .. GQGKCIYCGAEF A0A1S3D0J9.1 / 78-98 -RVVWCDG ………. G …… S.GPT..GHPKVYINL -……. — ..—— —— A0A3E0WZ60.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛПИХ ……. ЭТ .. GEEKCPYCGAVY G4E228.1 / 37-68 ———……….-…… G.SALwaSHPRVYLPIHe ….. aSD..GQIRCPYCGTVY A0A1P8UJ67.1 / 48-72 ——— ……….-……-.— .. AHPKVYLPLS …… aEA..PQQVCPYCGTRY A0A0J7JT90.1 / 31-53 ———……….-……-.— .. THPRVFLDVT …….- H. .GEARCPYCGTRY D3RV91.1 / 34-61 ———……….-……-.- WN..MHPRVYLPIEd ….. ePH..HEVACPYCGARY A0A368A5X8.1 / 17-52 -KEFMCIG ………. V …… S.PPF..DHPHISCNLG ……. EE..NEIICSYCGTHY A0A163CC37.1 / 33-57 ———……….-……-.— .. SHPRVFLPIV …… kQG..GEARCPYCGTLY A0A3N1XSI0.1 / 44-69 ———……….-……-.— .. SHPRVYLPIAe ….. aPD..GRVRCPYCGAEY А0А2Д3Р8х3.1 / 44-67 ———……….-……-.— .. FHPKVYLSIK ……. KM..GMVICPYCRTKF A0A2I7N3G5.1 / 31-56 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛЕЙЭК ….. ePN..QEIICPYCSTKY A4BVL2.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПКВЫПЛХ ……. КТ .. GEGMCPYCGAEY Q0A4V6.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛПИХ ……. ЭТ .. GEEICPYCGAHY A0A370CJ09.1 / 35-58 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИТ ……. QV .. GRITCPYCDTDY A0A193LK72.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПКВЫЛПВА ……. VT..GEAKCPYCGAQY A0A2Z2NP85.1 / 31-54 ———……….-……-.— .. ШПРВФИПЛХ ……. ЭС .. PEARCSYCGTVY Q8P5J9.1 / 25-61 —- SCPT ………. P …… A.MALwnSHPRVYLPIEd ….. ePN..CEAKCPYCGALF A0A5E4PEN5.1 / 38-61 ———……….-……-.— .. AHPRVYLPVE ……. EM .. GRIVCPYCGAEY D9SC93.1 / 30-53 ———……….-……-.— .. AHPRVALALD ……. GE .. GEAHCPYCGTLY A0A2Z6E7X4.1 / 40-64 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИИ …… eDG..GESVCPYCGAHY A0A0S2TAK0.1 / 42-66 ———……….-……-.— .. ШПРВФЛПИЕ …… dSG..GKTKCPYCGAEY A0A4S4LGQ3.1 / 101-125 -RKAECDG ………. G ……-. — ..- HPKVFINLD ……. KP..GPRACG —- — A0A1R3VU87.1 / 43-68 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПИЕД ….. tPD..GKIICPYCSTEF A0A2H9TFE4.1 / 84-106 -RTVACDG ………. G ……-. GLL..GHPKVFINLV ……. LA ..——— —- A0A345DCE1.1 / 33-56 ———……….-……-.— N..SHPRVFIDVS …….- H. .GEAACPYCGTVY A0A1G5ECW2.1 / 31-55 ———……….-……-. — ..- HPRVFLPIEe ….. sED..GEFSCPYCGILY A0A165PHW5.1 / 48-84 -RHVTCDG ………. G …… V.GLL..SHRKMVINLD …… gVR..GPQTCGHCGLRF A0A0C5JBh5.1 / 25-61 —- ACPR ………. P …… G.SPLwaRHPRIYLDVL ……. KAplGEAACPYCGTLY A7C342.1 / 36-61 ———……….-……-.— .. SHPRVFLPIEe ….. sTE..GKIKCPYCGADY A9UP10.1 / 67-92 ———………. G …… G.GPT..GHPVEFLNLD ……. QD..KVVICPYSG- — Q3SH05.1 / 44-67 ———……….-……-.— .. АХПРВЫЛПИЕ ……. ВР .. GDALCPYCGTLY A0A2K8L634.1 / 11-42 -EIVSCSD ………. N ……-.— G..QHPLIYISLK …….- D..GSGQCQYCGQKF A0A257K6S1.1 / 1-22 ———……….-……-. — ..— ПКВФИДВА ……. ТТ ..GEGKCPYCGTVY A0A3S7JAD1.1 / 35-59 ———……….-……-.— .. LHPKIFLKIT …… aPD..NKVKCPYCNTEY A0A3P7MGD7.1 / 16-39 -RVIYCDG ………. Gd … gqH.PAL..GHPRIFINL -……. — ..——— — A1WZB6.1 / 42-65 ———……….-……-.— .. ШПРВЫЛПВХ ……. ЭТ .. GSMICPYCGATY F2UA85.1 / 58-82 —— S -………. G …… G.GST..GHPINFLNLD ……. QN..KVVMCPY- —- A0A1P8UE47.1 / 33-67 ———……….-……-.- ALwnSHPRVYLPINeapvqadGT..RRMRCPYCGTEY A0A1h4XEY7.1 / 35-64 ———……….-……-.- ALwcSHPRVSLAIEs ….. sGD..KTARCPYCGTLY A0A0F6TP64.1 / 43-65 ———……….-……-.— .. QHPRVFIPIE …….- D. .GRGHCPYCGNTF A0A372BVF1.1 / 40-63 ———……….-……-.— .. AHPRVYVPVH ……. RS .. GREMCEYCGAVF R1EGK0.1 / 87-117 ———………. G …… G.GAL..GFPKQFIKLKp ….. dDP..TPVACTYSGLRF R1F1U3.1 / 87-117 ———………. G …… G.GAL..GFPKQFIKLKp ….. dDP..TPVACTYSGLRF A0A177BA16.1 / 72-99 —VVLCDNpkv …. yshS …… G.GAL..GHPKVFINLK ……. T -..———— K0S9R4.1 / 70-86 -DIAVCDG ………. G …… G.GAL..GHPVV ——……. — ..— ———- //

Одновременное измерение церебральной гемодинамики и электроэнцефалографии во время транскраниальной стимуляции постоянным током

1.

Введение

Транскраниальная токовая стимуляция (tCS) — это неинвазивная форма стимуляции мозга, при которой слабые постоянные электрические токи передаются в мозг через электроды, помещенные на электроды. скальп.Доступны различные типы стимуляции в зависимости от того, как модулируется ток, подаваемый в мозг. 1 Наиболее распространенным подходом является поддержание постоянного тока в течение периода стимуляции, это известно как транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS). Этот метод обычно называют tDCS, но во избежание путаницы с оптическим методом мы здесь используем DC-tCS. DC-tCS вызывает двунаправленные, зависимые от полярности изменения церебральной возбудимости людей 2 , 3 и, как было показано, модулирует когнитивные функции как у здоровых субъектов (улучшение когнитивной функции), так и у пациентов (обращая вспять эффекты когнитивных функций). дефицит после инсульта). 4 , 5 Положительные эффекты были также показаны при лечении депрессии, хронической и острой боли, болезни Паркинсона, фокальной эпилепсии и для улучшения восстановления после инсульта. 6 9 Терапевтическое применение этого метода привлекательно из-за его относительно низкой стоимости, продемонстрированной безопасности 10 и в качестве замены фармакотерапии, особенно для пациентов с плохой переносимостью лекарств. 8

Чтобы определить протоколы применения и оптимизировать индивидуальную дозировку стимуляции, влияние стимуляции на мозговую активность необходимо отслеживать в режиме реального времени. 11 , 12 Доступность одновременного считывания эффектов стимуляции может повысить ее эффективность, и, в конечном итоге, можно представить персонализированную стимуляцию, управляемую обратной связью нейромонитора. 13 Для этой цели из-за сложного характера церебральной активности предпочтителен мультимодальный мониторинг, 14 , 15 , так что разные мониторы, интегрированные в одну установку, могут позволять регистрировать эффекты на разных уровнях. , от нейрональной активности до гемодинамики и системной. 16 Активность нейронов оценивается с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), которая измеряет синхронную активацию большой популяции пирамидных нейронов, ориентированных перпендикулярно коже черепа. С другой стороны, церебральная гемодинамика может использоваться в качестве суррогатной меры церебральной активации, предполагая, что церебральный кровоток (CBF) увеличивается в области мозга, где нейроны и синапсы активируются, чтобы удовлетворить потребность в дополнительной энергии и что количество местного увеличения кровотока и изменения насыщения кислородом связаны с потреблением клеточной энергии. 17

Даже если доступны различные варианты нейромониторов гемодинамики, функциональная ближняя инфракрасная спектроскопия (fNIRS), по-видимому, лучше всего подходит для этого приложения. 18 Наиболее доступная и широко используемая технология fNIRS использует источники непрерывного излучения (CW-fNIRS), в которых источники света постоянной интенсивности используются для измерения изменений концентрации оксигемоглобина (HbO2) и дезоксигемоглобина (Hb) в качестве суррогатных показателей CBF. У fNIRS есть преимущества, которые являются фундаментальными для этого приложения.В частности, он позволяет проводить непрерывные неинвазивные измерения, не требует неподвижности субъекта и не требует изменения среды, предпочтительной для стимуляции, чтобы интегрировать CW-fNIRS в протокол. 18 Он действительно уже использовался в качестве монитора во время DC-tCS, как на животных 19 , так и на людях в состоянии покоя 20 22 и во время выполнения задач. 22 24 Он также использовался вместе с ЭЭГ для мониторинга DC-tCS 25 , и было разработано и охарактеризовано устройство, объединяющее два монитора. 26 , 27 Несмотря на успехи этих исследований, необходимо отметить, что CW-fNIRS не позволяет количественно оценить абсолютное значение HbO2 и концентрации Hb, не имеет точности и точности, 28 и не позволяет дать прямое измерение CBF, первичного маркера нервно-сосудистого взаимодействия.

В данной работе мы предлагаем использовать fNIRS с временным разрешением (TR-fNIRS) и функциональную диффузную корреляционную спектроскопию (fDCS) в качестве нейромониторов стимуляции мозга.Используя импульсный свет шириной несколько сотен пикосекунд, TR-fNIRS измеряет абсолютные значения концентрации Hb и HbO2, разделяя эффекты поглощения и рассеяния. Информацию о времени также можно использовать для изучения различного поведения в разных слоях ткани. 29 С другой стороны, fDCS 30 позволяет напрямую измерить CBF в микроциркуляторном русле ткани.

Здесь fDCS и TR-fNIRS используются вместе с EEG для мониторинга мозговой активности до, во время и после 10 минут DC-tCS над лобной корой.Эта область является наиболее удобным выбором для рассеянных оптических мониторов из-за отсутствия волос. Поскольку его стимуляция доказала свою эффективность для улучшения различных когнитивных функций, 31 38 , например, для улучшения рабочей памяти, 39 42 и для лечения депрессии 9 , 43 , 44 это также важная область для стимулирования и изучения.

2.

Методы

2.1.

Устройство транскраниальной стимуляции постоянного тока и электроэнцефалографии

DC-tCS было доставлено с использованием Neuroelectrics Starstim ® (Neuroelectrics, Барселона, Испания), который представляет собой восьмиканальный транскраниальный стимулятор тока исследовательского класса, который также может измерять ЭЭГ. Электроды из хлорида серебра (Ag / AgCl) диаметром около 12 мм с проводящим солевым гелем использовались для записи ЭЭГ и для стимуляции. Было выбрано восемь электродов (AF7, AF8, FT7, FT8, TP7, TP8, PO7 и PO8), как показано на рис.1 (а) по системе 10–10 ЭЭГ. 45 В частности, активными электродами во время стимуляции были AF7 (левая лобная доля) и PO8 (правая теменно-затылочная доля). С этого момента мы будем называть первый (AF7) стимулирующим электродом, а второй (PO8) — обратным электродом. Все восемь электродов функционировали как записывающие электроды ЭЭГ в течение протокольных периодов, которые не включали стимуляции. Спектр ЭЭГ снимали с частотой 500 Гц.

Рис. 1

(а) Схема оптических датчиков, стимулирующего и обратного электродов и записывающих электродов ЭЭГ, наложенных на стандартную систему 10–10 ЭЭГ.(б) Изображение интегрированного зонда, который может вместить оптические волокна (как для fDCS, так и для TR-fNIRS) и электрод. (c) Схема протокола, который длился в общей сложности 50 минут, разделенных на пять 10-минутных периодов. Во втором периоде проводилась стимуляция.

2.2.

Диффузные оптические мониторы

Два диффузных оптических монитора использовались для мониторинга церебральной гемодинамики во время и после стимуляции. Коммерческое устройство fDCS (HemoFloMo, HemoPhotonics S.L., Кастельдефельс, Испания) с четырьмя источниками (785 нм) и восемью параллельными детекторными каналами использовалось для измерения CBF в микроциркуляторном русле.Кроме того, для TR-fNIRS использовался прототип системы TR-fNIRS (TRS-20, Hamamatsu Photonics K.K., город Хамамацу, Япония). Он работает на трех длинах волн (760, 800 и 830 нм) и имеет два независимых канала источник-детектор. Аппаратные триггеры обеспечивали связь между двумя оптическими нейромониторами, чтобы производить измерения поочередно, не мешая друг другу. Процедура была полностью автоматизирована с fDCS, определенным как «ведущий». Это означает, что fDCS инициировал начало сбора данных TR-fNIRS, а затем приостановил сбор данных до тех пор, пока не будет получен сигнал от TR-fNIRS.Кроме того, маркерные сигналы были введены оператором на устройстве fDCS, которое отправило сигнал в TR-fNIRS, чтобы маркеры были зарегистрированы в TR-fNIRS.

Поскольку измерение двух устройств было последовательным, временное разрешение параметров гемодинамики было суммой времени усреднения fDCS (1,5 с) и времени интегрирования TR-fNIRS. Время усреднения TR-fNIRS было отрегулировано от 3 до 4 с для каждого объекта, чтобы собрать достаточно фотонов, чтобы иметь три декады между фоновым шумом и пиком собранного распределения TR-fNIRS для времени пролета (DTOF). фотонов.

Поскольку fDCS и TR-fNIRS предназначались для зондирования области под соответствующим электродом, был разработан интегрированный держатель зонда и трехмерная печать на гибком материале. Как показано на изображении на рис. 1 (b), гибкий зонд может вмещать волокна для fDCS (расстояние между источником и детектором 2,5 см), для TR-fNIRS (расстояние между источником и детектором 3,7 см) и электрод. Два из этих зондов были размещены на лбу испытуемого, один на левом полушарии в соответствии с AF7, несущий электрод стимуляции, а другой на правом полушарии в положении AF8 с чисто записывающим электродом ЭЭГ.Были использованы два из четырех источников, доступных для fDCS, один для левого и один для правого полушария. Для каждого полушария была реализована только одна позиция обнаружения с использованием пучка из четырех одномодовых волокон, зондирующих одну и ту же область, т.е.использовались все восемь каналов детектора. Кривые корреляции, собранные четырьмя волокнами в одной и той же области, были усреднены для улучшения отношения сигнал / шум. С другой стороны, два независимых канала источник-детектор устройства TR-fNIRS использовались для двух полушарий.

2.3.

Протокол

Здоровые взрослые правши были набраны для трех сеансов комбинированной стимуляции и измерения: анодный [т. Е. Анод в AF7 (стимулирующий электрод), катод в PO8 (обратный электрод)], катодный (т. Е. Катод в AF7). , анод в PO8) сеансы стимуляции и фиктивный сеанс. Такой монтаж создает электрическое поле, которое проходит через мозг, что подтверждается моделированием распределения электрического поля в мозге (данные не показаны). Для половины испытуемых анод был первым сеансом, а для другой половины — катодным.Во время третьего сеанса всегда применялась мнимая стимуляция. Все сеансы были разделены периодом вымывания продолжительностью не менее 1 недели. Исследования были одобрены этическим комитетом Hospital Clinic в Барселоне. Каждый субъект подписал информированное согласие, и исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Критерии исключения включали наличие в анамнезе неврологических и психиатрических состояний и текущее употребление психоактивных препаратов.

Схема протокола представлена ​​на рис.1 (в). Протокол состоял из 50-минутных сеансов измерений, разделенных на пять периодов. Через 10 минут от исходного уровня (до периода) давали 10 минут стимуляции (в течение периода), затем записывали еще 30 минут (после 1, после 2 и после 3 периодов). Во время стимуляции ток 1 мА (в результате чего плотность тока 0,88 мА / см2) подавался в мозг с нарастанием на 30 с в начале и спадом на 30 с в конце периода стимуляции. . Такая продолжительность нарастания и спада была выбрана с учетом того, что более короткое время может вызвать зуд и тревожное ощущение у испытуемого.Во время фиктивного сеанса ток увеличивался до 1 мА за 30 с, а затем возвращался к 0 за 30 с. Через 8 минут его снова увеличивали и уменьшали, чтобы имитировать настоящие сеансы стимуляции. Такой дизайн давал испытуемым то же ощущение, что и настоящая стимуляция, потому что периоды подъема и спада обычно являются наиболее заметными моментами. Однако стимуляция была слишком короткой, чтобы оказывать значительное и продолжительное влияние на активность мозга.

Для каждого 10-минутного периода испытуемого просили закрыть глаза на первые 2 минуты (от 0 до 2, от 10 до 12, от 20 до 22, от 30 до 32 и от 40 до 42 минут).Во время состояния с открытыми глазами испытуемых просили смотреть на экран, на котором было показано, что крестик меняет цвет или вращается в случайное время (но каждые 20 или 30 с), и нажимать клавишу, когда конфигурация перекрестия изменяется в чтобы удерживать взгляд и внимание объекта на неподвижной точке.

2.4.

Анализ данных

Для анализа TR-fNIRS использовались три различных подхода. (1) Во-первых, был реализован так называемый анализ фактора дифференциальной длины пути (DPF). 46 Общая скорость счета и модифицированный закон Бера-Ламберта использовались для расчета изменений поглощения и, следовательно, изменений концентраций Hb и HbO2, чтобы смоделировать то, что могло бы зарегистрировать типичное устройство CW-fNIRS. (2) Во-вторых, DTOF фотонов, собранных после распространения в ткани, соответствовало решению уравнения диффузии фотонов для полубесконечной однородной среды для коэффициента отражения в режиме с временным разрешением. 47 Была получена мера оптических свойств (поглощение и приведенный коэффициент рассеяния) для каждой длины волны и рассчитана абсолютная мера концентраций Hb и HbO2.Эта опция давала более точные результаты относительно анализа DPF, поскольку была получена полная информация об оптических свойствах ткани. Чтобы улучшить стабильность полученных оптических свойств, приведенный коэффициент рассеяния оставался фиксированным на среднем уровне базового значения (до периода) в течение всего протокола. Это приближение предполагает, что метаболические изменения влияют только на оксигенацию крови, но не на рассеивающие свойства тканей. (3) Последний подход включал анализ второго центрального момента (дисперсии) DTOF.Изменения коэффициента поглощения были получены из изменений дисперсии. 48 С помощью моделирования распространения фотонов в ткани методом Монте-Карло было продемонстрировано, что дисперсия более чувствительна к изменениям в более глубоких слоях по сравнению с интенсивностью (используемой для анализа DPF), которая более чувствительна к поверхностному слою. По этой причине мы сравнили результаты анализа DPF и дисперсионного анализа. Измерения DCS

были проанализированы с использованием решения уравнения диффузии автокорреляционной функции электрического поля для полубесконечной среды 30 для получения индекса кровотока (BFI).При анализе использовались оптические свойства, полученные из TR-fNIRS. После получения BFI, показатель CBF, был нормализован к базовому уровню (первые 10 минут сбора данных) для получения показателя относительного CBF (rCBF).

Изменения паттернов ЭЭГ, вызванные стимуляцией мозга, были независимо проанализированы для условий открытых и закрытых глаз. Записи ЭЭГ до и после стимуляции фильтровались с использованием фильтра конечной импульсной характеристики с 500 коэффициентами с частотой отсечки, установленной на 1 и 20 Гц.Отфильтрованные записи были разделены на 60-секундные блоки, в которых вычислялась мощность в дельта-диапазонах (от 2 до 4 Гц), тета (от 4 до 8 Гц), альфа (от 8 до 13 Гц) и бета (от 12 до 18 Гц). Каждый 60-секундный блок был дополнительно разбит на 2-секундные окна с перекрытием 50%. После детренда отдельных эпох, те эпохи, содержащие образцы больше 75 мкВ, которые считались артефактами высокой амплитуды, были отвергнуты. Относительная мощность в ранее определенных полосах частот была рассчитана путем интегрирования спектральной плотности мощности в форме трапеции и нормализована по отношению к полной мощности полосы (от 2 до 18 Гц).Мощность на 60-секундных блоках рассчитывалась как средняя мощность 2-секундных эпох без артефактов.

2,5.

Статистический анализ данных

Обнаружение выбросов было реализовано путем анализа функциональной глубины, 49 , 50 , т. Е. Центрального положения данной кривой в группе траекторий, причем каждая кривая представляет реакцию церебральной гемодинамики или Мощность ЭЭГ. В качестве инструментов для этой цели использовались пакет R 51 «fda.usc» 52 и функция R «Outliergram» 50 .Обнаружение выбросов проводилось в двух полушариях независимо для церебральной гемодинамики и для каждого электрода и полосы для ответа ЭЭГ. Субъект был определен как выброс, если он был обнаружен обоими методами одновременно, и, таким образом, был исключен из статистического анализа. Если субъект был определен с выбросом для концентрации HbO2, то он был удален также для концентрации Hb, и наоборот.

Анализ линейных смешанных эффектов (LME) был проведен для проверки влияния сеанса и времени стимуляции на церебральную гемодинамику и ответ ЭЭГ с использованием пакета R «lme4».” 53

Что касается церебральной гемодинамики, мы обрабатывали два полушария независимо друг от друга, создавая модель LME для каждого из них. Чтобы включить время, мы выбрали периоды продолжительностью 4 минуты, в течение которых мы усредняли ответ: минуты с 14 по 19, как в период DC-tCS, минуты с 24 по 29, с 34 по 39, с 44 по 49, как после 1, после 2 и после 3 DC-tCS. периоды соответственно. Ответ был нормализован к последним 4 минутам предварительного периода; поэтому этот период не был введен в анализ.

При переходе к изменению мощности ЭЭГ относительно исходной базовой линии каждая полоса и электрод оценивались отдельно, а также периоды открытия и закрытия глаз.Постпериоды были введены на LME путем усреднения отклика в каждом из них.

Во всех моделях период и тип стимуляции (и их взаимодействие) введены как фиксированные эффекты. В качестве случайных эффектов учитывались перехваты для предмета и случайный наклон для периода на предметной основе. Для ЭЭГ использовалось только случайное пересечение, поскольку модель не сходилась бы, если бы также был добавлен случайный наклон. Остаточные участки были протестированы на предмет отклонений от гомоскедастичности или нормальности.Модели были построены с прямым шагом после проверки отношения правдоподобия модели с рассматриваемым эффектом по сравнению с моделью без рассматриваемого эффекта. Параметр критерия байесовской информации рассматривался для оценки того, улучшал ли эффект модель. Тип стимуляции был протестирован первым. Если было обнаружено существенное значение, период добавлялся и тестировалась новая модель. Если этот шаг также был успешным, также проверялось взаимодействие между ними.

Анализ Posthoc был выполнен с использованием пакета R «lsmeans» 54 для количественной оценки изменений параметров гемодинамики и мощности ЭЭГ для каждого сеанса и периода стимуляции.С этой целью были рассчитаны средние по методу наименьших квадратов линейной модели, и различные сеансы сравнивались с использованием поправки Тьюки для множественных сравнений. Для визуализации данных была рассчитана бутстрап-выборка для временного ряда параметра церебральной гемодинамики. Метод начальной загрузки основан на последовательной и случайной повторной выборке выборки распределения 55 и был реализован в пакете R «fda.usc». 52

3.

Результаты

Всего 20 здоровых субъектов (девять женщин) участвовали в сеансах анодной и катодной стимуляции.Двенадцать из них вернулись на фиктивную сессию. Технические проблемы привели к тому, что один объект измерения TR-fNIRS был исключен для катодного сеанса, оставив 19 субъектов для измерений концентрации HbO2 и Hb. Кроме того, одно измерение fDCS было отброшено во время фиктивного сеанса, оставив 11 субъектов для измерения потока во время фиктивной стимуляции. Технические критерии исключения для ЭЭГ, объясненные в разд. 2.4, в результате было выбрано 20 испытуемых для анодного, 16 для катодного и 9 для фиктивного сеанса. Как объяснялось выше, выбросы были обнаружены и исключены из статистического анализа.Количество субъектов, уцелевших при обнаружении выбросов по параметрам ЭЭГ и гемодинамики, представлено в таблицах 1 и 2, соответственно.

Таблица 1

Количество субъектов для ЭЭГ, которые использовались для статистического анализа для каждого электрода и для каждой полосы после технических критериев исключения и обнаружения выбросов.

925 932 926 Delta 926 926 926 926 Delta 925 925 932 926 Delta 91 423 FT8 4 914 914 914 914 914 914 914 914 1923 1914 9 1423 18
Sham Anodal Cathodal
Alpha Beta Delta Theta Alpha Alpha
AF7 9 8 9 8 20 20 19 19 15 15 16 9142 926 914 AF 14 914 926 914 9 9 8 20 19 19 19 15 15 16 15
FT7

14

914 914 914 914 914 914 914 19 19 18 19 16 15 16 14
9 9 9 8 20 17 19 20 16 15 14 15

7 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 9 8 19 19 19 19 16 15 16 15
PO8 8 914 9142 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 19 18 19 15 15 16 15
TP7 9 9 9 8

914 914 923 1923 1

15 14 16 15
TP8 9 9 9 7 18 19 19 15 15 16 15

Таблица 2

Число субъектов для параметров гемодинамики, которые использовались для статистического анализа после технических критериев исключения и обнаружения выбросов.

914 914 926 926 914 914 914 926 CB2
Поддельный Анодальный Катодный
Левый Правый Левый Правый Левый Правый
Правый
20 18
HbO2 и Hb 12 12 18 19 17 17

На рис.2 временной ряд изменения rCBF, усредненный по субъектам, показан вместе с образцом начальной загрузки. Показаны только результаты для левого полушария (ипсилатеральная сторона, под стимулирующим электродом) из трех различных сеансов стимуляции.

Рис. 2

Изменение rCBF во время трех типов сеансов стимуляции на левом полушарии. (а) фиктивный сеанс, (б) анодный сеанс и (в) катодный сеанс. Толстая черная линия представляет собой среднее значение, а серая область представляет собой образец начальной загрузки по всем предметам.Черная горизонтальная полоса показывает период стимуляции.

При построении модели LME из нулевой модели определяется тип стимуляции, улучшающий ее кровоток в левом полушарии, но не в правом. Следовательно, реакция кровотока зависит от стимуляции в ипсилатеральном полушарии, но не в контралатеральном. Период не является эффектом, улучшающим модель ни для одного из полушарий. Соответственно, мы можем сделать вывод, что кровоток остается постоянным в конце периода стимуляции (во время) и в пост-периодах.Результаты постхокационного анализа представлены на рис. 6. Кровоток значительно увеличивается по сравнению с исходным уровнем на 10% [доверительный интервал (ДИ): от 7% до 14%] для анодного (p <0,001) и 11% (ДИ: от 7% до 15%). %) для катодной (p <0,001) стимуляции, в то время как при фиктивном сеансе увеличения не наблюдается (p = 0,07). Сравнение между различными сеансами выявило заметную разницу между анодным и фиктивным (p = 0,008) и катодным и фиктивным (p = 0,003) сеансами, в то время как разницы между анодным и катодным сеансами не наблюдается.

На рис. 3 показаны результаты временной эволюции концентрации HbO2 из измерений TR-fNIRS с использованием трех различных методов анализа для анодной и фиктивной стимуляции левого (ипсилатерального) полушария. Анализ DPF показывает увеличение концентрации HbO2, начиная во время стимуляции и сохраняясь после нее. Примечательно, что это изменение наблюдается как в анодных, так и в фиктивных сеансах. Результаты, полученные с помощью дисперсионного анализа и подгонки, сравнимы и показывают меньшие изменения, чем анализ DPF как для анода (p <0.001) и фиктивные (p <0,001) сеансы.

Рис. 3

Изменения концентрации оксигемоглобина (HbO2) во время (а) фиктивной и (б) анодной стимуляции в левом полушарии в соответствии с тремя типами анализа, рассматриваемыми для TR-fNIRS: оранжевый для анализа DPF, синий для дисперсии и красный для анализа подгонки. Непрерывная линия представляет собой среднее значение для всех испытуемых, более светлая область представляет собой образец бутстрапа с тем же цветовым кодом. Черная горизонтальная полоса показывает период стимуляции.

По этой причине результаты анализа соответствия используются для построения модели LME для изменений концентраций HbO2 и Hb. Более того, это то, что чаще всего используется для анализа TR-fNIRS. 29 На рисунках 4 и 5 показаны среднее время эволюции и выборка начальной загрузки от всех испытуемых для концентраций HbO2 и Hb, соответственно, в левом полушарии во время трех сеансов стимуляции.

Рис. 4

Концентрация оксигемоглобина (HbO2) во время трех типов сеансов стимуляции в левом полушарии из анализа соответствия.(а) фиктивный сеанс, (б) анодный сеанс и (в) катодный сеанс. Толстая линия представляет собой среднее значение, а более светлая область представляет собой образец начальной загрузки по всем объектам. Черная горизонтальная полоса показывает период стимуляции.

Рис. 5

Концентрация дезоксигемоглобина (Hb) во время трех типов сеансов стимуляции в левом полушарии из анализа соответствия. (а) фиктивный сеанс, (б) анодный сеанс и (в) катодный сеанс. Толстая линия представляет собой среднее значение, а более светлая область представляет собой образец начальной загрузки по всем объектам.Черная горизонтальная полоса показывает период стимуляции.

Что касается кровотока, среди эффектов, рассмотренных в модели LME и перечисленных в гл. 2, только стимуляция улучшает модель. Для обеих переменных изменения зависят от сеанса стимуляции, но восстановления не наблюдается в течение 30 минут пост-периодов, потому что период не оказывает существенного влияния на модель.

Как показано на рис.6, концентрация HbO2 увеличилась на 0,5 мкМ (ДИ: от 0,1 до 0,8 мкМ) во время анодного сеанса (p = 0.002) и на 0,5 мкМ (ДИ: от 0,2 до 0,8 мкМ) во время катодного (p = 0,001) сеанса. Как и ожидалось, изменения концентрации Hb были противоположны концентрации HbO2. Концентрация гемоглобина снизилась на -0,3 мкМ (ДИ: от -0,5 до -0,1 мкМ) во время анодного сеанса (p <0,001) и на -0,3 мкМ (ДИ: от -0,5 до -0,2 мкМ) во время катодного сеанса (p <0,001). . Никаких изменений в фиктивной сессии не наблюдалось (p = 0,1 для HbO2 и p = 0,07 для концентрации Hb). Наша модель обнаружила разницу в концентрации HbO2 между анодной и имитацией (p = 0.004), а также между катодными и фиктивными (p = 0,003) сеансами. С другой стороны, парное сравнение концентрации Hb дало достоверную разницу только между катодным и фиктивным сеансами (p = 0,03).

Рис. 6

Изменения параметров церебральной гемодинамики во время и после сеансов стимуляции, полученные с помощью модели LME с 95% доверительным интервалом в качестве шкалы ошибок. N относится к количеству субъектов, используемых для статистического анализа. Красная звездочка указывает на статистически значимую разницу между сеансами стимуляции.Пунктирная вертикальная линия представляет нулевой уровень.

При анализе ЭЭГ рассматривался частотный диапазон от 1 до 20 Гц. Нижний предел был выбран потому, что артефакты, возникающие в результате движения и последующих изменений импеданса кожного электрода, влияют в основном на низкие частоты ЭЭГ. Кроме того, был проведен частотно-временной анализ каждой записи с целью изучения качества сигнала набора данных. Во многих записях на спектр ЭЭГ влияли внешние помехи на частотах выше 22 Гц.Затем было решено выбрать верхнюю частоту среза 20 Гц, чтобы избежать этого шума. В результате бета-диапазон охватывает от 13 до 20 Гц.

Кроме того, после временной и спектральной проверки спектра ЭЭГ, полученного во время стимуляции, мы пришли к выводу, что качество было недостаточным для выполнения надежного анализа ЭЭГ. Поэтому использовались только записи до и после стимуляции.

Судя по результатам, полученным по мощности ЭЭГ, различные изменения от состояния покоя в зависимости от модальностей стимуляции наблюдались только в состоянии с открытыми глазами.На рисунке 7 показаны гистограммы для полос и электродов, где на ответ повлиял сеанс стимуляции в соответствии с моделью LME. Анализ Posthoc привел к статистически значимому снижению мощности дельта-диапазона в TP8 после каждого типа стимуляции. Наблюдались статистически значимые различия между анодными и катодными сеансами (p <0,001) и анодными и фиктивными сеансами (p = 0,02). Наблюдалось статистически значимое снижение мощности тета-диапазона после катодной стимуляции в лобно-правой области (AF8, FT8).Также наблюдались статистически значимые различия между катодным и фиктивным сеансами (p = 0,002 для обоих электродов) и катодным и анодным сеансами (p = 0,002 для обоих электродов). Наблюдался более распространенный эффект в бета-диапазоне. Все электроды в височно-теменной (TP7 и TP8) и теменно-затылочной (PO7 и PO8) долях показали статистически значимое увеличение после имитации, но не после какой-либо активной стимуляции. Во всех этих электродах разница между анодным и фиктивным сеансами (p = 0.004 для TP7, p = 0,01 для TP8, p <0,001 для PO7, p = 0,002 для PO8), а катодные и фиктивные сеансы были значительными (p <0,001 для всех электродов).

Рис.7

Изменение мощности ЭЭГ в электроде TP8 в дельта-диапазоне, электродах AF8 и FT8 в тета-диапазоне и электродах TP7, PO7, TP8, PO8 в бета-диапазоне, вызванное тремя типами стимуляции, как полученные с помощью модели LME, с 95% доверительным интервалом в качестве шкалы ошибок. N относится к количеству субъектов, используемых для статистического анализа.Красная звездочка указывает на статистически значимую разницу между сеансами стимуляции. Пунктирная вертикальная линия представляет нулевой уровень. Показаны только полосы и электроды со статистически значимыми изменениями.

4.

Обсуждение

В этой работе мы представили использование fDCS вместе с TR-fNIRS в качестве нейромониторов церебральной гемодинамики во время и после DC-tCS. Первый из них позволил напрямую измерить основной биомаркер CBF нервно-сосудистой связи.Измерение церебральной гемодинамики проводилось одновременно с ЭЭГ, которая измеряет электрическую активность. Таким образом, была доступна информация как о гемодинамике, так и о нейрональной активности из одного и того же запуска протокола.

Прежде чем переходить к результатам параметров гемодинамики, отметим, что анализ fDCS требует оптических свойств исследуемой ткани в качестве входных параметров. В этом эксперименте оптические свойства измерялись TR-fNIRS с волокнами с расстоянием между источником и детектором 3.7 см. С другой стороны, расстояние между источником и детектором волокон fDCS составляло 2,5 см, следовательно, зондирование проводилось в другом объеме, чем TR-fNIRS. Поскольку наш анализ предполагает, что подлежащая ткань однородна, мы можем терпеть это различие. Следует также подчеркнуть, что, поскольку мы сосредоточены на измерении относительной CBF, наши результаты относительно нечувствительны к небольшим неточностям объемных оптических свойств. 56

Статистический анализ подтверждает, что CBF увеличивается в левом ипсилатеральном полушарии (в области под стимулирующим электродом) во время анодного и катодного сеансов, но не во время имитационного сеанса.CBF не восстанавливается в течение 30 минут после стимуляции. Это согласуется с тем фактом, что если стимуляция применяется в течение периода более 9 минут, эффект стимуляции сохраняется долгое время после окончания стимуляции. 57 В частности, наша статистическая модель приводит к увеличению на 10% во время анодного сеанса и на 11% во время катодного и не дает никакой разницы между двумя условиями стимуляции. Эта величина для изменения CBF аналогична той, которая была оценена с помощью метки артериального спина, метода магнитно-резонансной томографии, 58 , но намного больше, чем то, что было измерено с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). 59 В исх. 59, сканы, сделанные в течение следующего часа после стимуляции, были усреднены, в то время как мы измерили только следующие 30 минут, что может объяснить некоторую разницу в наших результатах. Оптический зонд, помещенный в правое контралатеральное полушарие, не обнаружил каких-либо изменений CBF в этой области. Работа, выполненная с помощью PET 59 , позволила получить изображение всего мозга и выявила региональные увеличения в различных областях мозга, даже вдали от электродов стимуляции, после анодных и катодных сеансов по сравнению с имитацией.Хотя оказалось, что анодная стимуляция вызывает более широкое увеличение регионарной CBF, чем катодная стимуляция, тот же эффект наблюдался для обоих типов стимуляции в области под электродом, что согласуется с нашими результатами.

Известно, что диффузные оптические методы позволяют измерять сочетание экстра- и внутримозгового перфузии. 60 Это может быть смешивающим фактором, поскольку DC-tCS вызывает «покраснение кожи» (эритему), что может привести к изменениям перфузии кожи в разной степени между активными и мнимыми стимуляциями. 10 Однако свойства диффузии фотонов в ткань помогают нам объяснить, что реакция, обнаруженная в этом протоколе, в основном не связана с изменениями перфузии кожи из-за покраснения кожи, вызванного стимуляцией. Вероятность попадания фотонов в ткань имеет так называемую «банановую» форму и касается кожи в основном в области, соответствующей волокнам источника и детектора. 61 В нашем случае волокна разделены расстоянием 2,5 см, а электрод, расположенный посередине, имеет диаметр 1.2 см. Если учесть, что различные работы 62 , 63 показали, что эритема сконцентрирована в области под электродом, то наши оптические мониторы не особо чувствительны к этому покраснению. Кроме того, недавнее исследование 64 измеряло температуру под электродом во время стимуляции, обнаруживая незначительное изменение через 10 минут стимуляции (наше общее время стимуляции). Только через 20 мин применения значительное увеличение на 1.Было обнаружено 36 ° C. Однако следует учитывать тот факт, что в этой работе использовался электрод большего размера, что привело к более низкой плотности тока, чем у нас (0,06 против 0,88 мА / см2). Интересно, что есть данные, свидетельствующие о том, что сила тока и площадь электродов являются более важными параметрами, ведущими к усилению покраснения и дискомфорта из-за стимуляции большего количества кожных рецепторов. 62 В упомянутом выше Ref. 64, температура измерялась с использованием силы тока 2 мА, большей, чем то, что использовалось в нашем эксперименте.Поэтому в нашем случае мы ожидаем минимального, незначительного повышения температуры. Еще одним признаком того, что наблюдаемые долгосрочные изменения не связаны исключительно с покраснением кожи, является то, что известно, что эритема исчезает в течение 30 минут после стимуляции. 65 В нашем случае реакция на стимуляцию не уменьшалась через 30 мин.

Переходя к измерениям TR-fNIRS, сравнивались результаты различных рассмотренных методов анализа. Для начала, анализ DPF дает нам результаты, которые были бы получены при использовании типичной настройки CW-fNIRS для fNIRS, наиболее часто используемой технологии fNIRS.Анализ DPF показывает увеличение примерно на 2 мкМ концентрации HbO2 в левом полушарии, совместимое с тем, что ранее было обнаружено в литературе. 20 , 22 Это увеличение наблюдается при активной и фиктивной стимуляции, когда мозг фактически не стимулируется, что ставит под сомнение его обоснованность. Сосредоточившись на результатах дисперсионного анализа, второго момента DTOF, мы извлекаем меньшие изменения как в анодных, так и в фиктивных сеансах по сравнению с анализом DPF.Примечательно, что дисперсия кривых TR-fNIRS более чувствительна к более глубоким слоям в отношении интенсивности, параметра, используемого в анализе DPF. 48 Это может указывать на то, что результаты анализа DPF загрязнены поверхностными эффектами, присутствующими как во время анодной, так и при ложной стимуляции. Более того, эти результаты соответствуют предыдущему эксперименту с одним субъектом, в котором TR-fNIRS использовался во время анодной стимуляции. 21 В этой работе измерения TR-fNIRS были проанализированы с помощью стробируемого анализа. 66 Этот метод использует информацию о глубине, закодированную во времени в расширенном импульсе, собранном после распространения в ткани, и позволяет разделить изменения во внецеребральном и церебральном слоях. Измерения, проведенные на одном испытуемом во время анодной стимуляции, выявили большее изменение концентрации HbO2 в поверхностном слое, чем в более глубоком, что сильно отразится на анализе DPF. Мы хотели бы отметить, что временной стробирующий анализ TR-fNIRS не был реализован здесь, потому что отсутствие информации о толщине внецеребрального слоя на индивидуальной основе ставит под угрозу достоверность этого метода. 67

Использование TR-fNIRS позволило нам улучшить разделение экстракраниальных и внутричерепных сигналов для анализа изменений концентрации гемоглобина. На данный момент у нас нет сопоставимого измерения во временной области для fDCS. 68 , 69 Однако было доказано, что относительная чувствительность мозга к волосистой части головы примерно в три раза выше для fDCS, чем для CW-fNIRS. 70 Таким образом, мы считаем, что наши результаты более надежно отражают CBF, чем результаты CW-fNIRS.

Поскольку анализ соответствия дает результаты, сравнимые с дисперсией, и это наиболее часто используемый метод при измерении оксигенации с помощью TR-fNIRS, мы решили рассмотреть результаты, полученные с помощью анализа соответствия.

В этом протоколе концентрация HbO2 увеличивается, а концентрация Hb уменьшается в левом полушарии как во время анодной, так и во время катодной стимуляции, но не во время имитации. Правая лобная доля (противоположная стимуляции) не показывает изменений в оксигенации, что также верно для CBF.Даже если полученные изменения были очень небольшими, концентрации HbO2 и Hb менее 1 мкМ могут указывать на статус продолжающейся стимуляции. Фактически, изменения статистически значимы как во время анодного, так и катодного сеансов, но не во время фиктивного сеанса. Концентрация HbO2 является более надежным маркером, поскольку реакция на анодные и фиктивные сеансы статистически значимо различается, равно как и реакция на катодные и фиктивные сеансы. С другой стороны, для концентрации Hb отношения контраст / шум недостаточно, чтобы дать статистически значимую разницу между анодным и фиктивным сеансами, но при фиктивном сеансе снижения не наблюдается.

Направления изменений концентрации Hb и HbO2 согласуются с тем, что ожидается в случае активации мозга, и тем, что ранее было обнаружено в литературе. 20 , 22 В частности, из-за нервно-сосудистого взаимодействия, когда активизируется церебральная область, CBF задействуется для удовлетворения дополнительной потребности в кислороде, и она увеличивается. 17 Параллельно с этим обычно выявляется повышение концентрации HbO2 и снижение концентрации Hb. 71 Это говорит о том, что мозг чрезмерно снабжен кислородом из-за увеличения CBF по сравнению с потреблением кислорода. На самом деле детали этого процесса более сложны. 17 Временные ряды параметров гемодинамики на рис. 2, 4 и 5 предполагают более резкое увеличение CBF, чем концентрации HbO2 и Hb. Вышеупомянутый механизм нервно-сосудистой связи может это объяснить. 71 Сразу после стимула поставка CBF не устраняет потребность немедленно.Только после этого выявляется повышение концентрации HbO2 и снижение Hb. Этот процесс был ранее проверен в протоколах in vivo . 72 Тем не менее, чтобы сделать количественные выводы о временном лаге, у нас должно было быть лучшее временное разрешение, чем то, что мы имеем здесь.

Сеансы анодной и катодной стимуляции вызвали аналогичные изменения в параметрах гемодинамики. Все процитированные и цитируемые опубликованные работы 58, , 59 , в которых измеряется церебральная гемодинамика во время DC-tCS, показывают одинаковую картину как для катодной, так и для анодной стимуляции в области под электродом.Наши результаты подтверждают эти выводы. Кроме того, исследования ПЭТ одновременно с транскраниальной магнитной стимуляцией также демонстрируют увеличение CBF в области стимуляции как для возбуждающего, так и для тормозного протоколов. 73 Эти результаты предполагают, что CBF не является маркером полярности стимуляции, по крайней мере, в непосредственно стимулированной области, и что независимо от того, приводит ли стимуляция к активации тормозных или возбуждающих синапсов, она приводит к увеличению кровоток.Было подчеркнуто, что такое поведение CBF отражает локальные уровни синаптической активности во внутрикортикальных нейронах и входы в эти области, а не активность выходных нейронов, которая противоположна, когда стимуляция является возбуждающей или тормозящей. 59 , 74

Протокол стимуляции, использованный в этом исследовании, влиял на ритмическую активность ЭЭГ на разных диапазонах и электродах. Сравнение результатов ранее опубликованных исследований DC-tCS на лобной коре — нетривиальная задача, поскольку реакция ЭЭГ сильно зависит от монтажа электродов. 75 Во всех предыдущих исследованиях F3 использовался в качестве стимулирующего электрода, в то время как обратный электрод, в данном случае электрод, расположенный не во фронтальной коре с противоположной полярностью, размещался либо на надглазничной области, либо на экстрацеребральных областях. Напротив, мы решили использовать электрод AF7 в качестве стимулирующего электрода, потому что серии оптических измерений в лобной области мозга более надежны из-за отсутствия волос. Обратный электрод был выбран пространственно и функционально удаленным от стимулирующего электрода, чтобы минимизировать взаимодействия и стимулировать лобную область в одностороннем порядке.

Более того, несколько исследований измеряли спектр ЭЭГ в состоянии покоя, в то время как большинство из них оценивали реакцию на задачу и то, как на нее может повлиять стимуляция. Следует отметить, что недавний систематический обзор подчеркнул, что результаты в спектре ЭЭГ одного и того же протокола не согласовывались в разных работах. 76 Они пришли к выводу, что нет никаких доказательств того, что стимуляция влияет на спектр ЭЭГ. Можно также предположить, что, поскольку поддерживать субъектов в хорошо контролируемом состоянии нетривиально, вариативность эффектов увеличивается.

Отметим, что протокол длится 50 минут, что могло привести к чувству сонливости и / или усталости у субъектов, что могло изменить церебральную электрофизиологию и метаболизм. Задачи пристального взгляда и внимания были реализованы, чтобы минимизировать этот эффект. Кроме того, с этой проблемой также помог переход от открытых к закрытым глазам и наоборот. Несмотря на это, мы не можем исключить, что некоторые из субъектов могли быть затронуты, и мы не контролируем это.

Чтобы определить результаты спектра ЭЭГ, были изучены эффекты в разных частотных диапазонах, поскольку разные диапазоны традиционно связаны с разными функциями мозга.Однако остается спорным, связана ли активность в определенной полосе частот с одной функцией мозга или что сложные стимулы отражаются на одной колебательной активности. 77 Это может объяснить множество диапазонов, на которые влияет наш протокол.

Протокол, применявшийся в этом исследовании, влиял на активность мозга в дельта-, тета- и бета-диапазонах. В альфа-диапазоне не было обнаружено никакого эффекта, что согласуется с предыдущими работами. 76

С этого момента мы сосредоточимся на полосах, в которых стимуляция доказала свою эффективность.Изменения в дельта-полосе наблюдались в правой височно-теменной области после всех сеансов стимуляции, но были значительно меньше в анодном сеансе по сравнению с двумя другими. С другой стороны, изменения тета-диапазона происходили в правой лобно-височной области исключительно после катодной стимуляции. Интересно, что дельта- и тета-диапазоны связаны с функциями, связанными с лобной корой, которая стимулировалась в нашем протоколе. Это показатель активности когнитивных функций и памяти, 78 внимания, 79 и рабочей памяти. 80 Ответ в этих диапазонах соответствует предыдущей работе. В частности, ранее наблюдалась более низкая мощность в дельта- и бета-диапазонах после стимуляции по сравнению с имитацией, 35 , 81 , где спектральная мощность до и после стимуляции не рассчитывалась, но проводилось сравнение сеансов стимуляции в абсолютных величинах. Этот эффект был обнаружен только в лобной коре, в отличие от наших результатов, но и стимулирующий, и обратный электроды были размещены на передней части головы, в то время как у нас есть электрическое поле, пересекающее весь мозг.Сообщалось о значительном и избирательном снижении мощности тета-диапазона в правой области нижней лобной извилины после стимуляции DC-tCS наряду с улучшением поведенческого торможения. 82

Различия в мощности ЭЭГ для разных сеансов стимуляции также наблюдались в бета-диапазоне. Мощность увеличивалась после имитационного сеанса в височных и теменных областях, но не после сеансов активной стимуляции. Неизмененный или пониженный уровень бета-активности обычно наблюдается в задачах, где поведение определяется восходящими сигналами, тогда как повышение происходит, если системе необходимо активно поддерживать эндогенное внимание. 83 Можно предположить, что обнаруженное увеличение бета-активности связано с активными усилиями по поддержанию состояния когнитивной концентрации, необходимого для выполнения задачи устойчивого внимания в соответствии с протоколом эксперимента. Эта активность присутствовала во время имитации, но не во время сеансов активной стимуляции. В нескольких источниках подчеркивается влияние DC-tCS при нанесении на лобную кору на устойчивое внимание. 84 В наших протоколах одинаковые эффекты для анодных и катодных сеансов были обнаружены в бета-диапазоне ЭЭГ в задней части мозга без дифференциации из-за полярности.Интуитивно этого не следует ожидать, потому что стимуляция противоположной полярности должна создавать в мозгу противоположное электрическое поле, то есть либо возбуждающее, либо тормозящее. Тем не менее, следует отметить, что преобладание возбуждающего или тормозящего электрического поля в какой-либо области мозга не исключает наличия некоторых «карманов» противоположного направления. 85 Мы можем предположить, что только области возбуждения влияли на мощность в бета-диапазоне в задней части мозга в нашем протоколе.К сожалению, это чрезвычайно сложно подтвердить, поскольку не только монтаж электродов, но и параллельные задачи изменяют реакцию на определенную полярность стимуляции, 86 , 87 , т.е. для решения этой проблемы потребуется специальный протокол. В нашем протоколе задача внимания не была основной.

Наконец, было проверено, имеет ли изменение CBF в левой лобной коре из-за стимуляции какую-либо корреляцию с изменением мощности относительно исходного уровня в любом из диапазонов ЭЭГ и электродов.Это было сделано даже для электродов, находящихся далеко от оптических датчиков, поскольку источник сигнала ЭЭГ может находиться далеко от точки скальпа, где он регистрируется, и его точное местоположение не может быть точно определено из-за обратной задачи. 88 Был рассчитан коэффициент корреляции Пирсона, и корреляция была определена как значимая, если путем самонастройки выборки (т. Е. Повторения анализа с удалением одного субъекта за раз) корреляция остается значимой. После этого анализа мы обнаружили отрицательную корреляцию в дельта-полосе для электрода FT8 с коэффициентом корреляции Пирсона R = -0.6. Это согласуется с прогнозируемым и подтвержденным уменьшением полосы нижних частот во время активации. 89 , 90 Изучение корреляции между гемодинамикой и нейрональной активностью является очень привлекательной темой из-за важной информации о нервно-сосудистой связи, которую оно может предоставить. Это также очень сложный процесс, поскольку несколько факторов могут способствовать нарушению корреляции между активностью ЭЭГ и гемодинамикой. 91 Подробная характеристика этого выходит за рамки нашей статьи, которая направлена ​​на внедрение гибридных диффузных оптических устройств для мониторинга реакции на стимуляцию и требует специального протокола с большим количеством областей, исследуемых на предмет гемодинамики.

Таким образом, мы представили fDCS как метод нейромониторинга для отслеживания реакции на DC-tCS. Он был интегрирован с TR-fNIRS для более точного измерения концентраций HbO2 и Hb по сравнению с CW-fNIRS. Мы доказали, что fDCS и TR-fNIRS могут применяться одновременно к измерениям ЭЭГ, которые оценивают церебральную активность. Мы смогли получить информацию как о церебральной гемодинамике, так и о нейрональной активности за один и тот же цикл стимуляции.

5.

Заключение

Мы показали, что fDCS и TR-fNIRS являются подходящими инструментами для мониторинга церебральной гемодинамики во время и после DC-tCS, и их можно интегрировать с ЭЭГ, которая отслеживает активность нейронов.Мы обнаружили, что CBF является хорошим индикатором продолжающейся стимуляции, поскольку он показал увеличение во время и после анодной и катодной стимуляции в области под стимулирующим электродом. Результаты, полученные с TR-fNIRS, показали небольшие изменения концентраций HbO2 и Hb, но эффект стимуляции все еще был заметен.

С помощью одновременных записей ЭЭГ мы могли проследить модуляцию основных нейронных колебаний. DC-tCS над лобной корой вызывал статистически значимые изменения мощности во время различных сеансов стимуляции в дельта-, тета- и бета-ритмах ЭЭГ.

Раскрытие информации

ICFO владеет долей в дочерней компании HemoPhotonics S.L. Потенциальные финансовые конфликты интересов и объективность исследований отслеживаются Отделом передачи знаний и технологий ICFO. Финансовых конфликтов интересов выявлено не было. Neuroelectrics — производитель системы Starstim.

Благодарности

Исследование финансировалось Fundació CELLEX Barcelona, ​​Ministerio de Economía y Competitividad / FEDER (PHOTODEMENTIA, DPI2015-64358-C2-1-R), Instituto de Salud CarlosIII / FEDER (MEDPHOTAGE, DTS16 / 00087), Программа «Северо-Очоа» для центров передового опыта в области исследований и разработок (SEV-2015-0522), фонд Obra social «la Caixa» (LlumMedBcn), AGAUR-Generalitat (2014SGR-1555) и LASERLAB-EUROPE IV (654148).M. G. финансируется программой «Северо-Очоа» для центров передового опыта в области исследований и разработок (SEV-2015-0522) и BabyLux (620996 CIP-ICT-PSP-2013-7). Мы благодарим Hamamatsu Photonics K.K. и его офис в Испании за предоставление системы TRS-20 и за их сотрудничество.

Ссылки

6.

Ф. Фрегни и А. Паскуаль-Леоне, «Technology Insight: неинвазивная стимуляция мозга в неврологии с точки зрения терапевтического потенциала rTMS и tDCS», Nat. Clin. Практик. Neurol., 3 (7), 383 –393 (2007).http://dx.doi.org/10.1038/ncpneuro0530 Google Scholar

7.

М. С. Джордж и Г. Астон-Джонс, «Неинвазивные методы исследования нейросхемы и лечения заболеваний: стимуляция блуждающего нерва (VNS), транскраниальная магнитная стимуляция (TMS) и транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS)», Нейропсихофармакология, 35 (1), 301 –316 (2010). http://dx.doi.org/10.1038/npp.2009.87 NEROEW 0893-133X Google Scholar

13.

Б.Хан и др., «Повышение двигательной активности за счет индивидуальной неинвазивной стимуляции коры головного мозга с одновременной функциональной спектроскопией в ближнем инфракрасном диапазоне и мультимодальными измерениями моторики», Proc. SPIE, 9305 A (2015). http://dx.doi.org/10.1117/12.2076590 PSISDG 0277-786X Google Scholar

18.

Р. Маккендрик, Р. Парасураман и Х. Аяз, «Носимая функциональная ближняя инфракрасная спектроскопия (fNIRS) и транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS): расширяющиеся возможности для нейрокогнитивного увеличения», Передний.Syst. Neurosci., 9 1 –14 (2015). Google ученый

19.

C.-H. Хан и др., «Гемодинамические реакции в головном мозге крысы во время транскраниальной стимуляции постоянным током: исследование функциональной спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне», Биомед. Опт. Экспресс, 5 (6), 1812 г. (2014). http://dx.doi.org/10.1364/BOE.5.001812 BOEICL 2156-7085 Google Scholar

21.

M. Muthalib et al., «Транскраниальная стимуляция постоянным током индуцировала модуляцию кортикальной гемодинамики: сравнение функциональной спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне во временной области и непрерывной волны», Мозговая стимуляция., 8 (2), 392 –393 (2015). http://dx.doi.org/10.1016/j.brs.2015.01.254 Google Scholar

22.

B. Khan et al., «Функциональная спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне отображает пластичность коры, лежащую в основе измененных двигательных функций, вызванных транскраниальной стимуляцией постоянным током», J. Biomed. Опт., 18 (11), 116003 (2013). http://dx.doi.org/10.1117/1.JBO.18.11.116003 JBOPFO 1083-3668 Google Scholar

25.

U. Jindal et al., «Разработка устройства для тестирования нервно-сосудистой связи в месте оказания медицинской помощи на основе одновременной регистрации ЭЭГ и NIRS во время анодной транскраниальной стимуляции постоянным током», IEEE J.Пер. Англ. Мед. Здоровья, 3 1 –12 (2015). http://dx.doi.org/10.1109/JTEHM.2015.2389230 Google Scholar

26.

E. Lareau et al., «Многоканальная носимая система, предназначенная для одновременного сбора данных в режиме реального времени с помощью электроэнцефалографии, ближней инфракрасной спектроскопии», J. Biomed. Опт., 16 (9), 096014 (2011). http://dx.doi.org/10.1117/1.3625575 JBOPFO 1083-3668 Google Scholar

41.

T. Zaehle et al., «Транскраниальная стимуляция префронтальной коры постоянным током модулирует производительность рабочей памяти: комбинированные поведенческие и электрофизиологические данные», BMC Neurosci., 12 (1), 2 (2011). http://dx.doi.org/10.1186/1471-2202-12-2 1471-2202 Google Scholar

42.

S. C. Andrews et al., «Улучшение рабочей памяти: эффект сочетания когнитивной деятельности и анодной транскраниальной стимуляции постоянным током левой дорсолатеральной префронтальной коры», Brain Stimul., 4 (2), 84 –89 (2011). http://dx.doi.org/10.1016/j.brs.2010.06.004 Google Scholar

43.

P. S. Boggio et al., «Повышение эффективности выполнения задания без выполнения задания после анодной транскраниальной стимуляции постоянного тока левой дорсолатеральной префронтальной коры при большой депрессии», Дж.Аффективные расстройства, 101 (1–3), 91 –98 (2007). http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2006.10.026 JADID7 Google Scholar

47.

М. Паттерсон, Б. Ченс и Б. Уилсон, «Коэффициент отражения и пропускания с временным разрешением для неинвазивного измерения оптических свойств тканей», Прил. Опт., 28 (12), 2331 –2336 (1989). http://dx.doi.org/10.1364/AO.28.002331 APOPAI 0003-6935 Google Scholar

48.

A. Liebert et al., «Многодистанционная ближняя инфракрасная спектроскопия с временным разрешением головы взрослого человека: изменения внутримозгового и внецеребрального поглощения в зависимости от моментов распределения времен пролета фотонов», Прил. Опт., 43 (15), 3037 (2004). http://dx.doi.org/10.1364/AO.43.003037 APOPAI 0003-6935 Google Scholar

49.

М. Фебреро, П. Галеано и В. Гонсалес-Мантейга, «Обнаружение выбросов в функциональных данных по измерениям глубины с применением для выявления аномальных уровней NOx», Энвирометрика, 19 (4), 331 –345 (2008).http://dx.doi.org/10.1002/(ISSN)1099-095X ENVCEE 1099-095X Google Scholar

51.

R: Язык и среда для статистических вычислений, Фонд R для статистических вычислений, Вена, Австрия (2008). Google ученый

70.

J. Selb et al., «Чувствительность ближней инфракрасной спектроскопии и диффузной корреляционной спектроскопии к гемодинамике мозга: моделирование и экспериментальные данные во время гиперкапнии», Нейрофотоника, 1 (1), 015005 (2014).http://dx.doi.org/10.1117/1.NPh.1.1.015005 Google Scholar

76.

Дж. К. Хорват, Дж. Д. Форте и О. Картер, «Доказательства того, что транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) дает практически нулевой надежный нейрофизиологический эффект, помимо амплитудной модуляции MEP у здоровых людей: систематический обзор», Нейропсихология, 66 213 –236 (2015). http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2014.11.021 NUPSA6 0028-3932 Google Scholar

Биография

Мартина Джованнелла — докторант ICFO — Института фотонных наук (Барселона) в группе медицинской оптики.Получила степень магистра физики в Пизанском университете (Пиза, Италия). Ее исследования сосредоточены на разработке новых диффузных оптических приборов, алгоритмов и протоколов мониторинга мозга для доклинических и клинических исследований.

Давид Ибаньес получил степень магистра биомедицинской инженерии в Университете Бораса (Швеция) в 2009 году. В 2011 году он присоединился к Starlab в качестве научного исследователя и менеджера проектов. Его исследовательские интересы включают новые интерфейсы мозг-компьютер для взаимодействия человека и машины, неинвазивную стимуляцию мозга, нейромодуляцию, биомаркеры и методы машинного обучения, применяемые для обработки электрофизиологических сигналов.

Клара Грегори-Пла — докторант в группе медицинской оптики ICFO — Института фотонных наук (Барселона). Получила степень магистра инженерной физики в области биомедицинской физики в Королевском технологическом институте (Стокгольм, Швеция). Ее исследования направлены на разработку новых диффузных оптических приборов, алгоритмов и протоколов и их применение в клинических исследованиях.

Михал Кацпшак получил степень магистра электротехники в Варшавском технологическом университете в 2002 году и степень доктора философии в Институте биокибернетики и биомедицинской инженерии в 2011 году, где с 2012 по 2015 год он был руководителем лаборатории Биомедицинская оптика.В 2015 году он перешел на постдокторантуру в Институт фотонных наук в Барселоне. Основная область его интересов — применение диффузной оптики для мониторинга и диагностики тканей головного мозга.

Гиллем Митжа имеет диплом инженера-технолога со специализацией в области электроники и получил степень MBA в EAE. После нескольких лет профессионального опыта в области промышленной автоматизации он работал менеджером по производству в компании Neuroelectrics, отвечая за проектирование и регулирование электронных медицинских устройств, датчиков и стимуляторов биосигналов.

Джулио Руффини окончил Калифорнийский университет в Беркли (математика / физика) и получил докторскую степень по физике в Калифорнийском университете в Дэвисе (1995). В 2000 году он стал соучредителем Starlab, чтобы преобразовать исследования в технологии с положительным эффектом. Во время проекта FET HIVE его команда разработала многоэлектродные гибридные устройства для транскраниальной стимуляции ЭЭГ, а недавно он провел первую демонстрацию неинвазивной связи между мозгом. В 2011 году он стал соучредителем компании Neuroelectrics для разработки клинических систем ЭЭГ-tCS. Он сотрудничает с командами по всему миру, разрабатывающими приложения ЭЭГ и неинвазивной стимуляции, как в проекте Luminous, изучающем сознание.

Тургут Дурдуран прошел обучение в Университете Пенсильвании. В 2009 году он перешел в ICFO — Институт фотонных наук, Испания, где он возглавляет группу медицинской оптики. Его исследовательские интересы вращаются вокруг использования рассеянного света для неинвазивного исследования функции тканей.

Опубликовано в категории: Разное

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *